MIT研究人员使用机器学习算法鉴定了一种强大的新型抗生素化合物。
深度学习模型识别一种强大的新药，可以杀死许多抗生素抗菌细菌。
使用机器学习算法，MIT研究人员已经确定了一种强大的新型抗生素化合物。在实验室测试中，该药物杀死了许多世界上最有问题的疾病的细菌，包括一些对所有已知抗生素抗性的菌株。它还清除了两种不同的小鼠模型中的感染。
计算机型号可以在几天内筛选超过亿化学化合物，旨在挑选潜在的抗生素，这些抗生素使用不同机制杀死细菌的抗生素。
“我们希望开发一个平台，使我们能够利用人工智能的力量在抗生素药物发现的新时代，”麻省理工学院医学工程与科学学院医学工程学教授詹姆斯柯林斯说（IMES）和生物工程系。“我们的方法揭示了这种惊人的分子，可是可以说是所发现的更强大的抗生素之一。”
在新的研究中，研究人员还确定了其他一些有前途的抗生素候选人，他们计划进一步测试。他们认为该模型也可用于设计新药，基于它对使药物杀灭细菌的化学结构的知识。
“机器学习模型可以探索，在硅，对于传统实验方法来说，可以对传统的实验方法昂贵的大化学品空间，”在麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室（CSAIL）电气工程和计算机科学教授。
麻省理工学院研究人员使用了一种机器学习算法来识别称为环蛋白的药物，杀死许多细菌的菌株。嗜天然蛋白（顶部排）阻止了大肠杆菌的抗生素抗性的发展，而环丙沙星（底行）没有。
Barzilay和Collins是MIT Abdul Latif Jameel诊所的教师联合领导，用于健康的机器学习，是该研究的高级作者，它出现了今天的投入。本文的第一个作者是Jonathan Stokes，MIT的博士和广泛的麻省理工学院和哈佛大学。
一个新的管道
在过去的几十年里，已经开发出很少的新抗生素，并且大多数新批准的抗生素都是略微不同的现有药物的变种。目前用于筛选新抗生素的方法通常是昂贵的，需要大量的时间投资，并且通常限于化学普遍性的窄谱。
“我们面临着抗生素抗性的不断增长的危机，并且由于越来越多的病原体患有对现有抗生素的耐药性以及生物技术和制药行业进行新抗生素的贫血管道，因此产生这种情况，”柯林斯表示。
为了试图找到完全新的化合物，他与Barzilay，Tommi Jaakkola教授和他们的学生凯文杨，Kyle Swanson和Wengong Jin一起进行了联系，他们以前开发了可以培训的机器学习电脑型号，以接受培训以分析分子结构化合物并将它们与特定性状相关，例如杀死细菌的能力。
使用“在硅”筛选中使用预测计算机模型的想法并不是新的，但到目前为止，这些模型对转化药物发现没有足够的准确性。以前，分子表示为反映某些化学基团的存在或不存在的载体。然而，新的神经网络可以自动学习这些表示，将分子映射到随后用于预测其性质的连续载体中。
在这种情况下，研究人员设计了他们的模型，以寻找使分子在杀死大肠杆菌的化学特征。为此，他们培训了大约2,500分子的模型，包括约1,700名FDA批准的药物和一套800个天然产品，具有持续的结构和广泛的生物活跃。
一旦培训培训，研究人员就在广泛的研究所的药物重新施用枢纽，这是一个约6,000种化合物的文库。该模型挑选出一种预测具有强抗菌活性的分子，并且具有与任何现有抗生素不同的化学结构。使用不同的机器学习模型，研究人员还表明该分子可能对人细胞具有低毒性。
该分子，研究人员决定在“2001年的虚构人工智能制度之后称之为嗜睡剂：空间奥德赛，“先前已被调查尽可能可能的糖尿病药物。研究人员对患者分离的几十个细菌菌株进行了测试，并在实验室中生长，发现它能够杀死许多耐药性，包括梭菌差异，鲍曼菌和结核分枝杆菌。该药物针对他们测试的每种物种，除了假单胞菌铜原，难以治疗的肺病原体。
为了测试HaliNIN在活性动物的效果，研究人员使用它来治疗感染的小鼠，这是一种感染了驻伊拉克和阿富汗的许多美国士兵的细菌。它们使用的A.Baumannii的菌株对所有已知的抗生素抵抗，但在24小时内完全清除了含香兰蛋白的软膏的施用。
初步研究表明，嗜天然蛋白通过破坏其在其细胞膜中保持电化学梯度的能力而杀死细菌。这种梯度是必要的，其中包括生产ATP（细胞用于存储能量的分子），因此如果梯度破裂，则细胞死。研究人员说，这种类型的杀戮机制可能难以产生抵抗力。
“当您在处理可能与膜组分相关联的分子时，细胞不能必然地获取单一突变或几种突变以改变外膜的化学。斯托克斯说，这样的突变往往更复杂地获得进化的进化。“
在这项研究中，研究人员发现，在30天的治疗期间，大肠杆菌并未在30天的治疗期间没有产生对嗜睡剂的任何抵抗力。相比之下，细菌开始在一至三天内产生对抗生素环氟苯胺蛋白的抗性，在30天后，细菌比在实验开始时抗抗生素抗性约200倍。
研究人员计划进一步研究与药物公司或非营利组织合作，致力于开发它在人类中使用。
优化的分子
在鉴定HaliNIN后，研究人员还使用其模型来筛选从锌15数据库中选择的超过1亿分子，在线收集约15亿化学化合物。该屏幕仅服用三天，鉴定了来自现有抗生素的结构不均匀的23个候选物，并预测对人体细胞无毒。
在对五种细菌的实验室测试中，研究人员发现，八个分子显示出抗菌活性，而且两个特别强大。研究人员现在计划进一步测试这些分子，还可以筛选更多ZINC15数据库。
研究人员还计划使用其模型来设计新的抗生素并优化现有分子。例如，他们可以培训模型以增加将使特定抗生素目标仅产生某些细菌的特征，防止其在患者的消化道中杀死有益细菌。
参考：“深入学习抗生素探索方法”由Jonathan M. Stokes，Kevin Yang，Kyle Swanson，Wengong Jin，Andres Cubillos-Ruiz，Nina M. Donghia，Craig R. Macnair，Shawn French，Lindsey A. Carfrae，Zohar Bloom - Ackerman，Victoria M. Tran，Anush Chiappino-Pepe，Ahmed H.Badran，Ian W. Andrws，Emma J. Chory，George M. Church，Eric D. Brown，Tommi S. Jaakkola，Regina Barzilay和James J. Collins， 2020年2月20日，Cell.Doi：
10.1016 / J.Cell.2020.01.021
该研究由ABDUL Latif Jameel诊所进行健康机器学习，国防威胁减少机构，广泛研究所，DARPA制造IT计划，加拿大卫生研究院，加拿大创新基金会，加拿大研究椅方案，童工奖学金计划，人体边疆科学计划，潘兴方群，瑞士国家科学基金会，国家卫生研究院研究所奖，国家科学基金会研究生研究奖学金计划，以及Anita和Josh Bekenstein的礼物。
