研究人员发现了基本蜂窝功能所需的基因中的突变引起面对特异性的出生缺陷。图像：切尔西·特纳/麻省理工学院
在美国出生的750个婴儿中约有1种有某种颅面形状的畸形，占所有出生缺陷的三分之一。
这些颅面疾病中的许多来自“家务”基因的突变，所以所谓的，因为它们是建筑蛋白或复制DNA等基本功能所必需的。身体中的所有细胞都需要这些家务基因，因此科学家长期以来，为什么这些突变会在面巾纸中产生缺陷。
麻省理工学院和斯坦福大学的研究人员现在发现了一种这种这种突变如何导致传说 - 柯林斯综合征中所见的面部畸形，这种疾病影响在50,000名和50,000名婴儿中有1分，并产生欠发达的面部骨骼，特别是在颌骨和脸颊上产生欠发达的面部骨骼。
该团队发现，形成面部的胚胎细胞对突变更敏感，因为它们更容易激活诱导细胞死亡的途径响应应力。该途径由称为P53的蛋白质介导。新发现标志着科学家们第一次确定家政基因的突变在胚胎发育过程中可以具有组织特异性影响。
“我们能够在分子水平下缩小，在分子水平上，如何用常规调节剂在所有细胞中制造核糖体的问题导致特定细胞类型中的缺陷，”生物学和领导作者的麻省理工学院助理教授Eliezer Calo说研究。
斯坦福大学化学和系统生物学教授Joanna Wysocka是该研究的高级作者，它出现在1月24日在线版Onthature。
从突变到疾病
传染师 - 柯林斯综合征是由基因突变引起的，该基因蛋白质代码组装所需的蛋白质和聚合酶的功能。这些蛋白质称为TCOF1，POLR1C和POLR1D，该蛋白质负责转录构成核糖体的细胞细胞器的基因。核糖体对所有细胞至关重要。
“我们想要了解的问题是，当体内所有细胞需要核糖体时，如何使核糖体导致颅面疾病所需的组分中的突变？在这些条件下，您希望身体的所有细胞类型都相当受到影响，但情况并非如此，“Calo说。
在胚胎发育期间，这些突变特异性地影响一种称为颅神经嵴细胞的胚胎细胞，其形成面部。研究人员已经知道突变破坏了核糖体的形成，但他们并不知道这种情况如何发生这种情况。为了调查该过程，研究人员设计了斑马鱼的幼虫，并且是含有那些突变的水生青蛙的亚眠蛋黄表达蛋白质。
他们的实验表明，突变导致酶的功能损害，称为DDX21。当DDX21从DNA解离时，编码核糖体蛋白没有转录的基因，因此核糖体是缺失的关键部件，不能正常工作。然而，这种DDX21损耗仅似乎发生在对P53激活高度敏感的细胞中，包括颅神经嵴细胞。Calo说，这些细胞随后接受程序化细胞死亡，这导致传说中的面部畸形综合征。
其他胚胎细胞，包括其他类型的神经嵴细胞，其形成神经和身体的其他部位，例如结缔组织，不受DDX21的损失的影响。
DNA损伤的作用
研究人员还发现，POLR1C和POLR1D的突变也会对编码构成核糖体的一些RNA分子的DNA造成损伤。与inpidual幼虫中所见的畸形的严重程度相关的DNA损伤的量，并且POLR1C中的突变导致比POLR1D中的突变更多的DNA损伤。研究人员认为，DNA损伤的这些差异可以解释为什么传说 - 柯林斯综合征的严重程度可以在辛辛利中变得差异。
Calo的实验室现在正在研究为什么受影响的细胞在这些特定序列中体验更大水平的DNA损伤。研究人员还在寻找可以通过使颅神经嵴细胞更耐受P53诱导的细胞死亡来潜在地防止颅面缺陷的化合物。这种干预措施可能会产生很大的影响，但必须在胚胎发育中非常早期靶向，因为颅神经嵴细胞开始形成将在人胚胎发育大约三周的脸部形成面部的组织层。
该研究由国家卫生研究所，Howard Hughes Medical Institute和Cmales Foundation的3月提供资金。
出版物：Eliezer Calo，等人，“发育障碍核仁应激和RDNA损伤的组织选择性作用，”自然“，2018; DOI：10.1038 / Nature25449
