癌症驱动因素：过度表达PVRL4的细胞会发出PVRL4加载的臂（亮绿色），并伸向相邻细胞。这些连接启动了一个过程，该过程创建了细胞间的结合，模仿了细胞外基质的附着，并使这些细胞在不应该结合的情况下得以存活，从而将它们转变为癌细胞。图片由Elledge实验室提供。
科学家们已经确定了一种关闭遗传开关以阻止肿瘤生长的方法，从而证明了一种潜在的新疗法可显着影响小鼠的肿瘤生长。
大约90％的癌症始于形成各种器官内层的组织内。数十年来积累的遗传突变有时会诱导专门用于单细胞深层生长的细胞形成无序团块，最终变成肿瘤。
哈佛医学院的遗传学教授格雷戈尔·孟德尔和医学教授斯蒂芬·埃里奇实验室的新工作发现了一种遗传转换，可以将这些细胞变成具有独特癌变特性的细胞。该小组还确定了一种关闭该开关以阻止肿瘤生长的方法。
布莱根妇女医院的医学教授埃里奇说：“我们已经证明了一种潜在的小鼠新疗法，可以破坏这种新癌基因的活性，并显着影响肿瘤的生长。”“这种疗法与现有的其他生物疗法是一致的，因此可以在人们身上使用。”
该作品于4月30日在eLife上发表。
这些器官衬里的生命维持系统是一种支撑结构，称为单细胞片下的细胞外基质。为了维持器官的结构，将步调超出该矩阵并脱离该矩阵的细胞编程为死亡。“但是癌细胞已经解决了这个问题，”埃利奇说。
为了找到答案，Elledge实验室的研究生Natasha Pavlova一直在寻找基因，这些基因即使去除基质也能使正常细胞增殖。她测试了8,000个人类基因的集合，发现名为PVRL4的基因是这种癌症特征性生长现象的强大促成因素。
PVRL4通常仅在少数组织（例如皮肤和角膜）中具有活性，但在乳腺癌，肺癌和卵巢癌中常常过多。其他研究表明，PVRL4在100％扩散到一个以上淋巴结的乳腺癌中被发现。它的存在也预示着癌症患者的预后不良。
通过使用一种称为RNA干扰的技术使该基因沉默，该技术可以从多个不同的乳腺肿瘤中提取细胞，Elledge及其同事证实了癌细胞利用该基因的活性发挥了自己的优势，即使它们与基质失去联系也能存活。PVRL4产生一种细胞表面蛋白，该蛋白可使细胞粘附至其他细胞。这些单元到单元的连接会发送信号，表明即使单元格仍未附着在矩阵上。“好像它为细胞提供了一种包装虚拟矩阵并将其随身携带的方法，” Elledge说。
为了与其他细胞结合，PVRL4寻找受体PVRL1。与PVRL4不同，PVRL1存在于多种细胞类型中。这使得由PVRL4驱动的癌细胞不仅可以与另一个癌细胞结合，而且可以与上面带有PVRL1的许多不同细胞类型结合。仍在研究这种可能性的埃利奇说，这种特性有可能使癌细胞扩散到整个身体，将它们附着在远端组织上并形成转移灶。
由于PVRL4产生一种蛋白质，该蛋白质位于细胞表面并伸出以与其他细胞结合，因此也可以使用单克隆抗体（旨在寻找PVRL4并破坏其活性的蛋白质）将其破坏。该小组与来自麻省理工学院科赫综合癌症研究所的迈克尔·赫曼实验室的克里斯蒂安·帕拉斯奇一起，进行了测试，以观察将抗PVRL4抗体注入植入了PVRL4阳性乳腺癌细胞的小鼠体内是否会干扰肿瘤的生长。
“我们很高兴看到该抗体不仅阻止了肿瘤的生长，而且小鼠甚至在PVRL4正常活跃的皮肤中也没有表现出这种治疗的急性副作用，” Pavlova说。治疗结束后，肿瘤生长恢复，但进展较未治疗的小鼠慢。
如果该方法对人类有效，则可能成为治疗乳腺癌的武器库的一部分。“我们认为这种抗体治疗是联合疗法的潜在组成部分，” Elledge说。
Elledge现在正在努力了解到底是什么激活了癌细胞中的PVRL4。此外，该小组还发现其他众所周知的癌基因，例如RAS和PI3K，也使细胞黏附在相邻细胞上。但是，在这些单元格中，PVRL4并非罪魁祸首。他说：“必须打开其他基因。”“我们正在尝试找出它们是什么以及这种现象的普遍程度。”
如果多个致癌基因驱动对癌细胞有利的细胞间黏附（如PVRL4所表现的那样），Elledge及其同事可能找到了一种新的范式，用于理解大部分癌症中肿瘤的生长和扩散。
这项研究由国防部和霍华德·休斯医学研究所资助。
出版物：Natalya N Pavlova等人，“ PVRL4驱动的细胞间相互作用在肿瘤发生中的作用”，eLife，2013年；土井：10.7554 / eLife.00358
图像：认证实验室
