日前，美国癌症研究协会（AACR）旗下的CancerDiscovery杂志在线发表了一篇引人关注的新论文。针对“不可成药”靶点KRAS，研究人员们发现目前在研的多款KRAS抑制剂，并不能起到一劳永逸的效果。相反，一些新的耐药突变可能会出现。
KRAS是人类癌症中常出现突变的基因之一，且在很长一段时间内被认为“无可成药性”，难以通过传统的小分子疗法去进行抑制。近期，随着科学技术的不断发展，医药行业迎来了多种在研的小分子KRAS抑制剂，一些已经递交新药上市申请，有望在今年获批，取得零的突破。
然而癌症臭名昭著的一点就在于容易对药物出现耐药性的突变，KRAS抑制剂也不例外。在这项研究中，科学家们对目前的KRAS抑制剂做了分析。这些药物针对的是KRASG12C突变，且在临床试验中取得了不错的效果。但有一名女性肺癌患者在接受了一款KRAS抑制剂的治疗后，肿瘤尺寸虽然当初有所减小，但随后又开始重新生长。
为了找到背后的原因，研究人员们进一步对她的基因进行分析，发现在KRAS，NRAS，BRAF，以及MAP2K1上出现了一系列突变，这些都可以重新刺激本该被抑制的RAS-MAPK信号通路。值得一提的是，在KRAS基因上，研究人员们发现了一个全新的Y96D突变，它恰好能影响目前许多在研KRAS抑制剂与该靶点的结合。
有意思的是，另一种叫做RM-018的KRASG12C抑制剂却能克服这一耐药突变。研究人员们指出，目前许多KRASG12C抑制剂针对的是失活状态下的KRAS，也就是将KRAS“锁定”在失活的状态。而RM-018具有完全不同的机制，针对的是刺激状态下的KRAS。它可以与一种叫做亲环蛋白A的分子伴侣形成复合体，并与刺激的KRASG12C进行结合，形成共价键，从而抑制它的功能。
“我们的结果表明需要对不同的KRAS抑制剂进行理性设计，克服KRASG12C抑制剂在患者中产生的耐药性，”本研究的共同主要作者之一JessicaJ.Lin博士说道，“此外，不同导致RAS-MAPK重刺激的突变也表明，与下游RAS-MAPK抑制剂一起使用，可能让KRASG12C抑制剂取得更大的影响。这都是未来可以进一步探索的领域。”
