皮肤成纤维细胞已成功重编程为血管周围的平滑肌细胞（红色）和内皮细胞（白色）。细胞的细胞核显示为蓝色。
Salk研究是第一个揭示人类循环系统细胞随着年龄和与年龄有关的疾病而变化的方式的研究。
索尔克（Salk）科学家使用了来自年轻患者和老年患者的称为成纤维细胞的皮肤细胞，成功地创造了保留其年龄分子标记的血管细胞。该团队的方法在2020年9月8日的 eLife杂志上进行了描述，揭示了有关血管为什么会随着年龄的增长而变得渗漏和变硬的线索，并使研究人员能够确定新的分子靶标来潜在地延缓血管细胞的衰老。
该论文的资深作者，Salk副总裁兼首席科学官Martin Hetzer说：“脉管系统对于衰老极为重要，但其影响却被低估了，因为很难研究这些细胞的衰老方式。”
由于从患者那里收集血管细胞是侵入性的事实，阻碍了对衰老血管系统的研究，但是当从称为诱导性多能干细胞的特殊干细胞产生血管细胞时，与年龄相关的分子变化就被清除了。因此，关于血管细胞如何老化的大多数知识来自对血管自身如何随时间变化的观察：静脉和动脉的弹性，增厚和僵硬程度降低。这些变化会导致血压升高，并且随着年龄的增长会增加患心脏病的风险。
从左起：Martin Hetzer和Simone Bersini。
在2015年，赫兹（Hertz）参加了由索尔克（Salk）总裁鲁斯蒂·盖奇（Rusty Gage）领导的研究小组，该研究表明成纤维细胞可以直接重编程为神经元，从而跳过了诱导多能干细胞阶段，从而消除了细胞的衰老特征。由此产生的脑细胞保留了它们的年龄标记，让研究人员研究神经元如何随年龄变化。
在这项新工作中，Hetzer和他的同事应用了相同的直接转换方法来创建两种类型的脉管系统细胞：构成血管内层的血管内皮细胞，以及围绕这些内皮细胞的平滑肌细胞。
“我们是最早使用这种技术来研究血管系统老化的人之一，”赫兹实验室的协调员，论文的第一作者罗伯塔·舒尔特（Roberta Schulte）说。“从成纤维细胞开发这两种细胞类型的想法就在那里，但是我们对技术进行了调整，以适应我们的需求。”
研究人员使用了从三名年龄在19至30岁的年轻供体，三名年龄在62至87岁的老年供体以及8例Hutchinson-Gilford早衰综合症（HGPS）患者收集的皮肤细胞，HGPS是经常使用的加速，过早衰老的疾病。研究衰老。
所得的诱导的血管内皮细胞（iVEC）和诱导的平滑肌细胞（iSMC）显示出明显的年龄特征。老年人和年轻人在iSMC中表达了21种不同水平的基因，包括与血管钙化有关的基因。iVEC中9个基因的表达随年龄的不同而不同，包括与炎症有关的基因。在患有HGPS的患者中，一些基因反映了通常在老年人中见到的相同表达模式，而其他模式则是独特的。尤其是，已知在血管钙化中起作用的BMP-4蛋白水平在衰老细胞中要比年轻细胞略高，但在早衰患者的平滑肌细胞中则要高得多。这表明该蛋白质在加速衰老中特别重要。
结果不仅暗示了血管随年龄变化的方式和原因，而且证实了由患者成纤维细胞产生血管内皮细胞和平滑肌细胞的直接转化方法可以使细胞保留任何与年龄相关的变化。
“这项研究最大的理论意义在于，我们现在知道我们可以在衰老或治疗过程中纵向研究单个患者，并研究他们的脉管系统如何变化以及我们如何能够针对性地进行治疗，”他说。 Salk博士后研究员，该论文的共同第一作者西蒙妮·贝尔西尼（Simone Bersini）。
为了测试这些新发现的效用，研究人员测试了阻断BMP4的作用是否有助于治疗衰老的血管。BMP4在HGPS产生的平滑肌细胞中含量较高。在来自患有血管疾病的供体的平滑肌细胞中，阻断BMP4的抗体降低了血管渗漏的水平，这是随着年龄增长血管发生的变化之一。
这些发现指向了治疗早衰和人类血管系统中可能发生的与年龄相关的正常变化的新治疗靶标。他们还说明，成纤维细胞直接转化为其他成熟细胞类型（以前在神经元中现在很成功，现在在血管细胞中成功）对于研究体内各种衰老过程可能很有用。
“通过重复对神经元的处理，我们证明了这种直接重编程是一种强大的工具，可以应用于许多细胞类型，以研究各种其他人体组织的衰老机制，” Jesse的持有人Hetzer说道。以及Caryl Philips基金会主席。
该小组正在计划未来的研究，以探索确切的分子机制，通过这些分子机制，他们发现随着年龄的变化而改变的某些基因可以控制脉管系统中的变化。
参考：Simone Bersini，Roberta Schulte，Ling Huang，Hannah Tsai和Martin W Hetzer于2020年9月8日在eLife上发表的“人类平滑肌和血管内皮细胞的直接重编程揭示了与衰老和Hutchinson-Gilford早衰综合征相关的缺陷”。
10.7554 / eLife.54383
该研究的其他研究人员是Salk的Ling Ling和Hannah Tsai。这项工作得到了美国国立卫生研究院，NORMIS基金会以及美国心脏协会和Paul G. Allen Frontiers集团共同授予的AHA-Allen脑健康和认知障碍计划的支持。西蒙妮·贝西尼（Simone Bersini）得到萨克研究所（Salk Institute）的保罗·格伦（Paul F. Glenn）衰老生物学生物学中心的支持。
