辛辛那提-许多被迫与血液癌急性髓性白血病（AML）格外激进的形式抗争的人无法生存超过五年。
唯一的疗法-骨髓移植-通常不适合这些重病患者。现在，一个国际科学家团队在《自然细胞生物学》上报告了白血病细胞内部机制中一个长期被忽视的部分，即剪接体，他们在其中发现了一种名为IRAK4的蛋白的过度活跃形式，该蛋白将细胞发送至引起癌症的狂热状态。
当他们在实验室测试中以IRAK4的过度活跃形式为靶点以阻断其在AML细胞中以及在移植到免疫抑制小鼠中的患者AML细胞中时，实验性治疗导致白血病细胞显着减少。多机构研究的资深研究员，辛辛那提儿童医院医学中心癌症和血液疾病研究所的成员丹尼尔·史达兹诺夫斯基（Daniel Starczynowski）博士说，它还可以延长动物模型的存活时间。
在这项研究和实验室的其他项目中，Starczynowki及其同事正在测试可靶向白血病细胞中过度活跃的IRAK4的现有药物。他们还正在开发一种前瞻性药物，该药物可以更有效地抑制过度活跃的IRAK4，以治疗AML及其前体疾病，骨髓增生异常综合征（MDS）。
Starczynowski表示，通过进一步的临床前研究和开发，研究人员希望在几年内为仍未命名的IRAK4抑制剂做好在AML患者中进行初始临床测试的准备。他说，迫切需要新的治疗方法。
“对于这些患者我们几乎无能为力。即使是在开发过程中快速跟踪的新药也只能再存活六个月，” Starczynowski说。“治疗选择是骨髓移植，但是这些患者大多数都没有资格。该领域确实迫切需要能够帮助这些患者的东西。”
研究人员说，这项研究的发现，包括使用抑制IRAK4的药物，可能会影响大约20％的AML-MDS患者。他们说，但这很重要。现在，他们知道更仔细地观察细胞核中这个看似模糊的微小分子机器-剪接体-它创造了一种方法来寻找基因编码错误，这些错误促进了也依赖于过度活跃的IRAK4的AML的其他子集。
剪接体中的测序
尽管用肉眼看不见，但剪接体很重要。在切割和剪接过程中，剪接体会编辑掉不必要的RNA片段，称为内含子或外显子。然后，它将松散的RNA剪断末端剪接回去，这样特定的蛋白质就能正确完成其工作。
但是在AML细胞中，一个名为U2AF1的基因存在突变，从而导致RNA剪接错误。当U2AF1正常运行时，正确的RNA末端被粘在一起。但是，当U2AF1的突变形式产生不正确的IRAK4 RNA分子时，它会导致IRAK4蛋白的一种形式出现，该蛋白带有称为IRAK4-L（或更长）的额外编码序列。他们一起劫持了先天免疫系统的分子过程，并触发了骨髓血细胞的致癌作用。
全球努力
包括第一作者，研究生和Starczynowski实验室成员Molly Smith在内的这项研究是由美国八个研究机构和英国牛津大学合作进行的。对IRAK4的关注始于五年前，当时辛辛那提儿童的癌症生物学家Kakajan Komurov（从事一个单独的研究项目）注意到，每次他分析患者的癌细胞时，他都会看到高水平的IRAK4蛋白并带有额外的编码序列。
在工作中偶然遇到走廊时，Komurov与Starczynowski分享了他的观察结果之后，他们发起了一个新项目，其中包括辛辛那提儿童的生物信息学家Nathan Salomonis博士和Gaurav Choudhary博士，以及艾伯特·艾尔瓦特（Amit Verma）博士。纽约州布朗克斯市爱因斯坦医学院。
来自美国国立卫生研究院（NIH），辛辛那提大学和圣路易斯华盛顿大学医学系的研究人员也在合作。
通过使用生物信息学和系统生物学，该团队能够将实验室中的白血病模型的生物学测试与遗传测序数据的全局分析相结合。他们还能够分析来自NIH的大规模癌症基因组图谱的数据，该图谱本质上是与癌症相关的所有基因（以及已知相关过程）的数字百科全书。
由于临床前结果来自细胞系和小鼠模型中的实验，因此研究人员谨慎地强调他们的发现可能无法在临床上转化为人类患者。不过，研究人员说，他们被鼓励走得足够远，以至于针对这种选择很少的血液癌，新的，可能有效的靶向疗法的设计正在进行中。
