研究发现，许多实验性癌症药物可能会以意想不到的方式获得成功，该研究使用CRISPR-as9基因编辑来研究此类药物如何与恶性细胞相互作用。
对十种药物（包括目前在临床试验中的七种药物）的分析发现，它们靶向的蛋白质对于癌细胞的存活不是至关重要的。位于马萨诸塞州波士顿的达纳·伯伯癌症研究所的癌症研究人员威廉·凯林说，这些结果可以解释为什么许多癌症药物在临床试验中失败。他说，尽管如此，“对这一发现并不十分惊讶。”
该结果于9月11日发表在《科学转化医学》 1上，并不一定意味着这些药物根本不会起作用。该研究的主要作者，纽约冷泉港实验室的癌症遗传学家杰森·谢尔策（Jason Sheltzer）说，某些药物可能在早期试验中已显示出成功的迹象，因为它们正在作用于其他未知目标。
他补充说，但不知道毒品的真正行动方式可能会限制其前景。在某些情况下，科学家可以将一种疗法与一种分子标记物联系起来，该分子标记物表明该药物在特定人群中起作用的可能性。然后，科学家可以使用这些标记物来选择可能从该疗法中受益的临床试验参与者，从而增加该疗法在用于寻求监管批准的测试中成功的机会。
Sheltzer说，如果药物的目标不确定，则不可能采用这种方法。具有未知靶标的药物可能会损害癌细胞以及癌细胞，从而增加毒性副作用的风险。
凯林说：“一旦知道药物的作用机理，就很难开发出药物。”当您不知道作用机理时，这真的很困难。
错过目标
Sheltzer和他的实验室首先偶然发现了这个问题：为了寻找一个实验的阳性对照，他们选择了一种经过充分研究的蛋白质，这种蛋白质被认为对乳腺癌细胞的分裂很重要。但是，当研究小组使用CRISPR-as9突变控制该蛋白质2产生的基因时，他们发现对癌细胞的生长没有影响。他说：“我想知道这是一次还是一次，或者在临床试验中是否还有其他类似的基因。”
然后研究人员选择了另外十种针对总共六种蛋白质的药物进行进一步评估。这10种药物已在29个临床试验中使用，旨在招募1000余人。在180多个出版物中，它们的蛋白质靶标与癌细胞的存活和增殖有关。
但是，支持这些靶标的许多证据来自一种称为RNA干扰（RNAi）的技术，该技术可使研究人员沉默特定基因，但有时可能会影响其他基因的活性。
Sheltzer团队使用多种方法来评估药物功效与其目标之间的关系。他们包括了CRISPR“ as9”，它通过编辑基因在基因中产生突变而使基因失效。一些研究表明，CRISPR比RNAi更精确，尽管有时也会影响其他基因。
归巢
在每种情况下，他们都发现与对照组相比，十种实验性抗癌药物的靶标不会影响实验室中生长的癌细胞的生长。此外，当科学家使用CRISPR清除药物靶向的蛋白质表达时，疗法仍能杀死癌细胞。这表明该药物的功效毕竟与其声称的蛋白质靶标无关。
然后，研究小组更详细地研究了一种药物OTS964。他们发现，尽管该药已开发为靶向一种蛋白质，但它通过另一种参与细胞分裂的CDK11在癌细胞中发挥作用。
研究合著者，加州斯坦福大学癌症研究人员安·林指出，这些发现确实有局限性。她指出，她的团队的实验是在实验室中生长的细胞中进行的。她说：“这些药物靶向可能对人类患者至关重要，而不是在分离的细胞中。”
Kaelin说，该团队研究过的关于药物和靶标收集的先前遗传数据很少，这使得很难在小鼠或人体内证明其价值。他说，其他目标，如果有更强有力的证据来支持，则可能会更好。
但谢尔策（Sheltzer）希望利用他的结果来追踪其他蛋白质，例如CDK11，这些蛋白质可以用于新的癌症治疗。他说：“这是一个尚未开发的癌症目标世界。”“通过使用CRISPR和其他技术来检查这些药物，我们可能会解锁新的靶标。” / p>
