对揭示复杂的人类疾病(如阿尔茨海默氏病)机理感兴趣的全球研究人员不久将可以接触克隆的猴子,这些猴子的基因组经编辑可在中国显示出这些状况。
1月24日,上海神经科学研究所(ION)的科学家报告说,他们已经使用基因编辑使猕猴(Macaca fascicularis)的一个基因失活,这对它们的睡眠/睡眠周期至关重要。然后,科学家克隆了其中一只猴子,以产生具有几乎相同的基因的5个灵长类动物1,2。
这是研究人员首次克隆出基因编辑的猴子,并为研究人员的计划提供了原理证明,以创造出具有遗传同一性的灵长类动物种群,他们说这将彻底改变生物医学研究。一些研究人员是新的国际灵长类动物大脑研究中心的一部分,该中心的目标是创造这样的种群,并于11月获得了政府资助。
费城宾夕法尼亚大学研究代谢性疾病的米切尔·拉扎尔(Mitchell Lazar)说:“他当然是一种尚未开发的研究工具,创新用途可能存在很多可能性。”新的猴子疾病模型,例如镰状细胞性贫血和囊性纤维化,“将极大地帮助人类治疗或治愈这些疾病”。他说。
ION主任,共同投资7.2亿元人民币(1.06亿美元)的新中心的神经科学家Poo-ming Poo说,灵长类动物是研究人类更高的认知功能和脑部疾病的最佳动物模型。世界各地的研究人员已经编辑了猴子的基因组,以创建疾病模型,例如亨廷顿病和严重的免疫疾病。ION的一个小组还禁用了猴子中与人类自闭症行为有关的基因。去年,它也是第一个克隆灵长类动物(两只相同的猕猴)的动物。
但是灵长类动物价格昂贵,许多人反对将它们用于研究。Poo说,创建克隆猴子的好处是可以减少某些类型的实验所需的动物数量,例如测试某种药物是否有效。研究人员通常需要大量的动物来确定他们看到的效果是由于药物还是由于动物之间的遗传变异。他说,通过使用基因相同的动物,可以消除这种不确定性,减少所需的动物数量。
Poo希望从中国境外招募大约一半的研究人员,他正计划首先创建脑部疾病的模型,例如阿尔茨海默氏病,帕金森氏病,一种严重的遗传性智力残疾,称为Angelman综合征和几种遗传性眼病。随着这些疾病的症状出现缓慢,Poo说,建立动物模型以供科学家监测这些疾病的进展将非常有用。
在接下来的几年中,Poo计划与国际研究人员合作,创建新陈代谢,免疫缺陷和癌症的灵长类动物模型,科学家们可以在中国进行实验。
在欧洲和美国,非人类灵长类动物研究日益面临监管方面的障碍,成本和生物伦理上的反对。这与中国相反。该国2011年的五年计划将灵长类动物疾病模型定为国家目标。科学部随后在2014年投入了2500万元人民币(390万美元)。
缓慢而昂贵
目前,克隆猴子的过程效率低下且昂贵。为了创建5个克隆的猕猴,研究小组从325个克隆的基因编辑胚胎开始,将其植入65只代孕猴子中。Poo估计,该过程的成本约为50万美元。
该团队使用标准的克隆技术,与克隆多莉羊的过程相同。在这种方法中,将供体细胞的DNA(在这种情况下,取自其基因组已被编辑的成年猴子)注射到已去除自身遗传物质的卵中。DNA重新编程为胚胎状态,可以从中形成专门的细胞。
Poo团队是第一个使用成体细胞DNA克隆灵长类动物的团队。该小组去年克隆的两只猕猴来自胎儿的DNA。成年DNA的成功意味着该小组可以在决定克隆它们之前,检查他们对胚胎进行的基因编辑是否已导致成年猴子具有所需的性状。
波特兰俄勒冈健康与科学大学的生殖生物学家Shoukhrat Mitalipov说,可以从其他活猴子中克隆猴子是令人兴奋的原理证明。米塔利波夫(Mitalipov)期望克隆灵长类动物的成本将降低,并且它们可能成为研究者研究遗传疾病的良好模型。米塔利波夫说:“对于所有的农业生产牛和猪来说,都是一样的,起初效率真的很低,而且价格昂贵。”他说:“人们这样做就像在试管婴儿一样。”
但是一些生物伦理学家和科学家认为,使用猴子进行实验应该是最后的手段,因为它们的认知水平更高。拉扎尔说,与灵长类动物一样,老鼠的一些实验(例如,研究人类疾病背后的基因)在科学上同样合适。老鼠的研究也越来越为公众所接受,而且动物更便宜,生产速度更快。拉扎尔担心,如果科学家准备好接触经过基因编辑的猴子种群,他们可能会在啮齿动物愿意的时候将它们用于实验。
Poo说,老鼠不是研究人类更高的认知功能和脑部疾病的良好替代品。他认为克隆将通过减少实验室使用的数量来减轻猴子的负担。他说,ION遵循严格的动物研究国际准则。
1月24日,位于弗吉尼亚州诺福克的动物权利组织动物道德对待人士(PETA)发表声明,称ION实验是“使[猴子]遭受伤害的可怕做法”?
睡眠障碍
Poo小组将继续研究基因编辑对其五个克隆猕猴的影响。该研究小组禁用了一种基因BMAL1,该基因在维持昼夜节律中起着至关重要的作用,昼夜节律是促进健康睡眠/睡眠周期的内部时钟。在人类中,BMAL1突变与糖尿病,高血压和抑郁症有关。
ION昼夜节律障碍的标志是,具有禁用的BMAL1基因的猴子夜间活动更多,睡眠更少,这是昼夜节律紊乱的标志。当置于不熟悉的环境中时,它们还会表现出与精神病相关的症状,例如恐惧和焦虑。“这些结果表明,昼夜节律紊乱可能是(猴子)精神疾病的主要诱因,” Chang说。
团队的下一步是详细研究可能造成这些问题的神经机制。它还将利用遗传上相同的猴子来寻找与昼夜节律相关的疾病和可能的疗法的诊断标记。
Poo在《国家科学评论》(National Science Review)的执行总编辑的《自然》杂志上发表了有关昼夜节律的研究。他说他这样做是因为该期刊需要宣传。“这些文件已由四位国际专家彻底审查。它是由该杂志的生命科学编辑处理的,我没有参与。”他说。
自然566,15-16(2019)