长期以来，诸如精神分裂症和自闭症谱系障碍之类的脑病都具有遗传成分，但是查明基因变异如何导致疾病一直是一项重大挑战。现在，对人类大脑进行的最全面的基因组分析得出的一些最初发现，使人们了解了这些疾病的根源。
这些发现之中有一些埋藏在基因组“暗物质”中的元素似乎在调节基因表达。研究人员还发现了以前无法确定的基因和掩埋元素网络，这可能有助于发展此类疾病。
“并没有以最遥远的方式宣称已经弄清楚了这些疾病的潜在机制，或者您将如何设计药物，但是我们正在强调与这些疾病相关的基因，途径以及细胞类型，康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学的分子生物物理学家马克·格斯坦（Mark Gerstein）说，他参与了许多项目研究，其中一些研究成果本周在《科学》杂志上发表。
与由单个基因突变引起的疾病（例如囊性纤维化或某些类型的肌肉营养不良）不同，包括精神分裂症在内的神经精神疾病涉及数百种与环境因素相互作用的基因。每个基因对整体疾病风险的贡献很小。
在过去的十年中，科学家们发现了许多与此类疾病相关的遗传变异。但是在很多情况下，尚不清楚序列如何改变基因功能（如果有的话）。“通常，当我们进行遗传研究时，我们可能会发现50个相关的遗传变异都聚集在基因组的同一区域，并且也许只有其中一个直接影响疾病的风险，” Michael O'onovan说，英国卡迪夫大学的精神病遗传学家。
更复杂的是，这些变体中的一些落在不编码蛋白质的DNA区域中。直到过去几年，科学家们仍将这些地区视为荒原。但是其中隐藏着调节基因表达的元素的代码，例如转录因子和microRNA，它们也可能对人患疾病的风险产生重大影响。
基因之外
由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）于2015年成立的PsychENCODE联盟旨在通过从数千个尸体中提取脑组织样本，并使用多种基因组学方法研究这些基因关联与基因功能实际变化之间的联系测序技术。“我们知道[常见的神经精神病]疾病极易遗传，但人们仍然对机制一无所知； Gerstein说，目标是使用功能基因组学来弄清楚到底发生了什么。
这些研究之一[3]结合了来自1866名死者的脑组织以及单个脑细胞类型的多种测序数据。先前的研究揭示了大脑之间基因表达的广泛差异，但是通过比较来自特定细胞类型和整个大脑的测序数据，研究小组确定这种差异的大约90％与个体中不同细胞类型的相对比例有关。大脑-似乎随年龄和自闭症等状况而变化的事物。格斯坦说：“甚至可以找出与这些细胞类型增加有关的关键遗传变异。”
研究人员还利用这些数据得出了特定基因与以前与神经精神疾病有关的非编码DNA变异之间的联系。这缩小了对那些实际上影响基因功能并似乎直接导致精神分裂症等疾病的研究的范围。“这些基因和细胞类型中有一些是众所周知的，但是我们发现还有一些新的基因，人们可能会继续研究。” Gerstein补充说。
成长中的大脑
Gerstein和他的同事们还探索了基因表达的方式。化学的或“成基因的”？对基因的修饰可以改变其表达；在大脑发育过程中，大脑各个区域的调节和调节元件会发生变化1，使用的是来自60个大脑的组织和单细胞样本。他们发现基因表达的最大变化发生在胎儿发育和青春期，这是大脑发育的关键时期。
在这些时期，以前与神经精神疾病风险相关的基因似乎在某些大脑区域形成网络。耶鲁大学的神经科学家内纳德·塞斯坦（Nenad Sestan）表示，这可以为何时何地研究这些疾病的机理和建模提供新的见解。
在另一篇论文中，PsychENCODE联盟的其他成员着重研究了大块DNA序列（称为拷贝数变异（CNV））可能在神经精神疾病中获得或丧失的潜在作用。先前的研究表明，罕见的CNV可以强烈影响精神分裂症的风险，尽管目前尚不清楚其机制。
“过去，我们一直专注于影响蛋白质编码基因的CNV，但在包含长非编码RNA的区域存在CNV，这是一个盲点，”精神病学和行为科学专家刘春雨说。负责这项研究的纽约州锡拉丘兹市纽约州立大学州立医科大学。尽管此类分子没有蛋白编码潜能，但其中一些仍然能够调节基因表达，并可能自身导致精神分裂症风险。
Liu和他的同事分析了259具尸体的大脑组织，重点研究了十个CNV缺失区域中的长非编码RNA（lncRNA），这些区域以前与精神分裂症的风险增高相关，希望了解它们的表达是否与精神分裂症相关蛋白质编码基因的序列，这可能暗示一种关联。这导致他们产生了几种怀疑可能有助于调节基因表达的lncRNA。一种被称为DGCR5；另一种被称为DGCR5。在神经祖细胞中进行的进一步实验表明，它可作为多种精神分裂症相关基因的枢纽，可能解释了为什么其缺失与疾病风险增加有关。
在一项相关的研究中2，Liu及其同事分析了精神分裂症或躁郁症患者以及健康对照者的大脑组织。他们寻找表达与蛋白质编码基因相关的microRNA。这导致他们建立了一个微RNA，转录因子和基因网络，这些网络似乎可以共同影响精神分裂症的风险。通过着眼于这样的网络，而不是仅仅关注单个基因的影响，Liu希望增进对诸如精神分裂症等复杂疾病的根本原因的理解。即使如此，他强调说，这只是漫长旅程的开始，以了解此类区域的变异如何影响基因表达以及这又如何增加疾病风险。
奥奥诺万同意。他说：“这些出版物很重要，但它们没有提供遗传改变如何导致脑部疾病的确切答案。”“虽然这是相当实质性的步骤，但它们只是步骤”，尽管我们确实希望更多此类工作将有助于我们将遗传学与这些疾病的生物学联系起来。
