一组与肌纤维相关的增殖干细胞的免疫荧光分析（灰色）。干细胞产生Dll1（红色）和MyoD（绿色）。其中两个细胞产生MyoG（蓝色）：它们正在分化形成新的肌肉细胞。请注意，蓝色，绿色和红色的叠加显示为白色。
三种振荡蛋白导致新的肌肉细胞从肌肉干细胞中以平衡的方式出现。在《自然通讯》杂志上发表的一篇论文中，由MDC研究人员卡门·伯奇迈尔（Carmen Birchmeier）领导的团队详细解释了该过程的工作原理。
当肌肉生长时，由于其所有者也仍在生长或已开始定期锻炼，因此该肌肉中的一些干细胞会发育成新的肌肉细胞。当受伤的肌肉开始愈合时，也会发生同样的事情。然而，与此同时，肌肉干细胞必须产生更多的干细胞，即自我更新，否则它们的供应就会很快耗尽。这就要求参与肌肉生长的细胞相互沟通。
肌肉的生长受Notch信号通路的调节
两年前，由位于亥姆霍兹协会（MDC）的位于柏林的麦克斯·德尔布吕克分子医学中心的发育生物学/信号转导实验室负责人卡门·伯奇迈尔教授领导的一组研究人员表明，干细胞的发展肌肉细胞受到Hes1和MyoD两种蛋白质的调控，这两种蛋白质在祖细胞中以振荡的方式产生-即，产生的细胞数量存在周期性波动。
两种蛋白质均参与Notch信号传导途径，Notch信号传导途径是细胞响应外部刺激并与其他细胞通讯的一种广泛机制。信号通路以其受体“ Notch”命名，配体“ Delta”（细胞表面蛋白）锁在其上。
第三种蛋白质，Delta-like1，起着至关重要的作用
“在我们目前的研究中，我们提供了明确的证据，即肌肉组织的振荡不仅仅是所涉及细胞的某些奇怪现象，而且这些基因表达的节律性波动实际上对于在平衡且受控的情况下将干细胞转化为肌肉细胞至关重要。方式”，伯奇迈尔说。
Birchmeier和MDC的其他四位科学家与日本和法国的研究人员一起，还发现了第三种蛋白质的关键作用，第三种蛋白质与Hes1和MyoD一起在细胞内形成了动态网络。正如研究小组在《自然通讯》杂志上报道的那样，这种蛋白质是Notch配体Delta-like1，或简称Dll1。Birchmeier解释说：“它是在活化的肌肉干细胞中以周期性波动的方式产生的，振荡周期持续两到三个小时。”“只要干细胞的一部分表达更多的Dll1，其他细胞中的表达量就会相应降低。这种有节奏的信号确定干细胞是变成新的干细胞还是发育成肌肉细胞。”
Hes1蛋白决定干细胞的步伐
在对分离的干细胞，个体肌肉纤维和小鼠的实验中，Birchmeier和她的团队进一步研究了Hes1和MyoD蛋白如何参与肌肉生长。“简单地说，Hes1充当了起搏起搏器，而MyoD则提高了Dll1的表达，” Birchmeier实验室的科学家，该研究的主要作者，与同一小组的Yao Zhang一起的Ines Lahmann博士说。“这些发现得到了证明。不仅在我们的实验分析中，而且在MDC的Jana Wolf教授和Katharina Baum博士创建的数学模型中，” Birchmeier都说。
突变小鼠的实验提供了决定性的证据
在基因修饰的小鼠的帮助下，研究人员获得了最重要的证据，即Dll1振荡在调节干细胞向肌肉细胞的转化中起着至关重要的作用。Birchmeier解释说：“在这些动物中，Dll1基因的特定突变导致蛋白质的产生发生了几分钟的时间延迟。”“这破坏了细胞群落中Dll1的振荡产生，但并未改变配体的总量。”
“尽管如此，这种突变对干细胞造成了严重后果，促使它们过早地分化为肌肉细胞和纤维，”从事大部分实验的张说。他说，结果，干细胞很快耗尽，这尤其导致老鼠后腿受伤的肌肉再生不良，并且比受伤前还小。张说：“很明显，这种最小的遗传变化设法破坏了干细胞之间成功的交流，以振荡的形式。”
这些知识可能会导致对肌肉疾病的更好治疗
“只有当Dll1以振荡的方式结合到Notch受体上并因此周期性地启动干细胞中的信号传导级联时，自我更新与细胞分化之间才能达到良好的平衡，” Birchmeier总结道。MDC研究人员希望有一天对肌肉的再生和生长有更好的了解，可能有助于创造出更有效的肌肉损伤和疾病治疗方法。
参考：2021年2月26日，自然通讯，张耀，Ines Lahmann，Katharina Baum，Hiromi Shimojo，Philippos Mourikis，Jana Wolf，Ryoichiro Kageyama和Carmen Birchmeier撰写，“ Delta-like1的振荡调节了肌肉干细胞的分化与维持之间的平衡”。NatureCommunications，2021年2月26日。 DOI：
10.1038 / s41467-021-21631-4
