修饰的BoNT / B（蓝色）通过与两个受体（黄色和红色）锚定而在膜上建模，表明两个色氨酸残基与膜相互作用。
肉毒杆菌毒素（BoNT）的应用范围很广，从治疗慢性疼痛到减少皱纹的出现，但注射时会扩散到周围组织中并产生不良影响。今天（2020年3月17日）在美国波士顿儿童医院的Linxiang Yin和Min Dong及其同事的开放获取期刊PLOS Biology上发表的一项新研究表明，对FDA批准的BoNT形式的细微修饰可增强与神经的结合细胞并提高药物的效力和安全性。
肉毒杆菌毒素（BoNT）是由肉毒梭状芽孢杆菌（Clostridium botulinumbacterium）产生的，从BoNT / A到G共有7种血清型。所有工作方式都相似：附着在与肌肉交界处附近的神经（神经肌肉交界处）后，一部分毒素穿过神经膜，以防止神经递质的释放，从而使肌肉麻痹。BoNT / A的商业形式被批准用于各种形式的肌肉过度活动以及皱纹的美容减少的临床治疗，而BoNT / B的商业形式被批准用于称为颈肌张力障碍的运动障碍。
BoNT具有在神经末梢识别两个独立受体的两个位点。先前的工作表明，包括BoNT / B在内的多个BoNT在两个受体结合位点之间沿着氨基酸链具有延伸的环。结构建模表明，如果该环包含疏水性（油性）氨基酸，则它可以与神经细胞膜中的脂质相互作用，从而提供第三个连接点，从而提高结合效率。这些疏水氨基酸存在于多个BoNT的环中，但不存在于BoNT / B中。
由于通过更强的结合提高了效力，减少了不良反应，因此作者研究了向BoNT / B的脂质结合环中添加疏水氨基酸是否可以改善毒素与神经末梢的结合。他们表明，实际上仅用疏水性色氨酸取代环中的两个氨基酸确实可以增强体外结合。然后，他们产生了一个新的BoNT / B，其中包含该突变以及一对先前已证明可增强与两个BoNT / B受体之一结合的突变，并证明了这种工程毒素比BoNT / B的批准形式更有效B在标准的小鼠麻痹分析中。另外，新毒素引起的体重减轻较少，该作用与毒素远离注射部位的扩散减少相一致。
“我们的研究表明，引入BoNT / B的变化可以增加毒素的治疗潜力并减少副作用，” Dong说。“以这种方式工程化肉毒杆菌毒素可能为改善这些药物的安全性和临床获益提供新的途径。”
参考：尹林祥，Geoffrey Masuyer，Sicai Zhang，张杰，Shin-Ichiro Miyashita，David Burgin，Laura Lovelock，Shu-Fen Coker，田敏Fu，PålStenmark和Min Dong，2020年3月17日，PLOS Biology.DOI：
10.1371 / journal.pbio.3000618
这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）赠款（R01NS080833，R01AI132387，R01AI139087和R21NS106159的部分资助）的支持，并获得了Ipsen Inc.的研究资助。 ，波士顿儿童医院智力与发育障碍研究中心（P30HD18655）和哈佛糖科学中心。医学博士获得了Burroughs Wellcome基金会颁发的传染病发病机制研究者奖。PS感谢瑞典研究委员会（2014-5667），Wenner-Gren基金会和瑞典癌症协会的支持。资助者在研究设计，数据收集和分析，决定发表或准备手稿方面没有任何作用。
该研究的作者具有以下竞争利益：波士顿儿童医院已经提交了一项专利申请，旨在通过调节LBL来增强肉毒杆菌神经毒素与神经元的结合，其中SZ，PS和MD为发明人。该项目的一部分由益普森公司提供的行业研究资助，而DB，LL和SC均为益普森公司的员工。
