2014年，Miriam van Staveren去加那利群岛度假并感染了艾滋病。她的耳朵和鼻窦th动，所以她去看了度假医生，医生开了六天的流行抗生素左氧氟沙星疗程。三个星期后，她回到阿姆斯特丹后，其跟腱开始受伤，然后是膝盖和肩膀受伤。她的腿和脚出现射击疼痛，疲劳和沮丧。她说：“泪越来越重了。”“泪水整天都在痛苦中。”这位61岁的医生以前是位活跃的网球运动员和远足者，几乎不能走路，只能四肢爬楼梯。
从那以后，她看过各种各样的医学专家。一些人认为她的症状是心身病。其他人建议诊断为纤维肌痛或慢性疲劳综合症。毫无疑问，范·斯塔弗伦（Van Staveren）。她确信抗生素使她中毒了。
她并不孤单。左氧氟沙星是氟喹诺酮类药物中的一种，氟喹诺酮是世界上最常用的抗生素之一。2015年，在美国，医生发放了3200万种处方药，使之成为美国第四大最受欢迎的抗生素类。但是对于一小部分人来说，氟喹诺酮类药物的声誉很差。在诸如Floxie Hope和My Quin Story之类的网站和Facebook团体上，成千上万接受氟喹诺酮治疗后患病的人聚集在一起分享经验。其中许多描述了破坏性和进行性疾病，包括从精神病和感觉障碍到肌肉，肌腱和神经问题的症状，这些症状在人们停止服用药物后继续存在。他们称其为“放松”？
几十年来，监管机构和医学界一直对短期服用抗生素可能产生如此具有破坏性的长期影响持怀疑态度。但是，在患者团体的不懈努力之后，态度开始于2008年发生变化，当时美国食品药品监督管理局（FDA）宣布了有关氟喹诺酮类药物副作用（包括肌腱破裂和不可逆转）的一系列强烈警报中的第一个神经损伤。2016年，该机构接受了潜在的永久性综合症的存在，称其为氟喹诺酮相关性残疾（FQAD），并建议保留该药物用于严重感染。这一举动触发了其他监管机构重新评估抗生素：加拿大卫生部于2017年1月警告医生注意罕见的持续性或致残性副作用病例，在计划于6月进行公开听证会之后，欧洲药品管理局（EMA）有望在今年发布安全性审查结果。
氟喹诺酮类药物是有价值的抗生素，对大多数人来说是安全的。然而，与患者合作以揭露FQAD病因的科学家说，它们被如此广泛地处方，以至于仅在美国，其副作用就可能伤害数十万人。他们说，氟喹诺酮的毒性提供了令人信服的例子，这表明人们逐渐认识到抗生素不仅会损害微生物，而且还会严重破坏人体细胞。剑桥麻省理工学院的医学工程师詹姆斯·柯林斯说，直到最近，对抗生素副作用的研究仍集中在药物如何破坏人类微生物组上。他说：“抗生素已经以很重的方式破坏了我们的细胞。”
氟喹诺酮类药物的阴暗面
喹诺酮类抗生素最早于1960年代开发，通过阻断称为II类拓扑异构酶的酶杀死细菌，该酶通常在细胞复制过程中解开DNA。这些酶通常切割DNA双螺旋，使链的另一部分穿过缺口，然后修复切割。但是，喹诺酮类与酶结合，阻止酶修复其切痕。在1980年代，研究人员将氟原子添加到了喹诺酮的结构中。这使抗生素能够渗透到包括中枢神经系统在内的整个身体组织，并增强了其对各种细菌感染的有效性。
例如，经过严重的不良反应和数例死亡后，一些FDA批准的氟喹诺酮类药物迅速从市场上撤出，例如1999年撤出的trovafloxacin损害了肝脏。尽管副作用很少，但其他药物却成为严重感染和常规疾病的首选药物。田纳西州纳什维尔利普斯科姆大学药学院研究拓扑异构酶的生物化学家乔·德威斯（Joe Deweese）说：“由于它们非常有效，所以它们是常用的药物。”在1990年代，环丙沙星（cipro）被给予在波斯湾服役的美军以预防接触炭疽孢子。2001年，在一系列涉及炭疽的恐怖袭击之后，cipro的销售激增。美国疾病预防控制中心（CDC）建议为有暴露风险的任何人提供60天的课程。
但是到那时，有些人已经预示了潜在的问题。1998年，美国记者史蒂芬·弗里德（现在在纽约哥伦比亚新闻学院就读）出版了一本名为《苦药》的书，讲述了他的妻子对氧氟沙星的严重而持久的神经反应。它帮助在诸如喹诺酮类抗生素不良反应论坛等网站上引发了一系列报道，到2001年，该论坛已接待了5,000多个帖子。已故的杰伊·科恩（Jay Cohen），当时是加利福尼亚大学圣地亚哥分校的精神病学家和医学研究员，通过这些地点联系了患者，并发表了45个案例研究1。科恩警告说，服用氟喹诺酮类药物后，有些人在多个器官中出现了严重问题。这些影响迅速发生并持续数月或数年。
由于科恩对在线论坛的依赖，他的工作在很大程度上被免职。但是投诉和耐心请愿仍在继续。从1980年代到2015年底，FDA收到了60,000多名患者的报告，详细说明了数十万与市场上仍在销售的5种氟喹诺酮有关的“严重不良事件”（最常见的是肌腱破裂，神经系统疾病和精神病症状），包括6,575例死亡报告。FDA说，药品制造商，医生以及消费者直接收到的有关不良事件的报告，不能用于得出与药品有关的严重性的结论。尽管如此，与其他更广泛使用的抗生素相比，氟喹诺酮类引起了更多的关注。南卡罗来纳大学医学院血液学家Charles Bennett说，据估计只有1'0％的不良事件报告给FDA，这表明氟喹诺酮类药物可能仅在美国就已经伤害了成千上万的人。哥伦比亚的药房。Bennett还是国家资助的药品安全监督机构南方不良反应网络的负责人，该网络自2010年以来一直在与受氟喹诺酮类药物影响的人们合作。
在2008年，FDA宣布了使用抗生素的人“肌腱断裂”的警告；在2013年，它增加了不可逆神经损伤的风险。（此类警告贴在药品标签上的黑盒子内，提醒您注意严重或威胁生命的风险。）随着警报的增加，患者对药物制造商提起诉讼，声称他们没有充分了解风险。这些案件已经以各种方式胜诉，败诉或以未公开的金额解决，许多案件仍在进行中。制造商认为他们适当地处理了风险，并与FDA合作更新了安全标签。
2015年11月，FDA投票基于178例被FDA认定为明确病例的案例，将FQAD认定为一种综合征：否则，健康的人会服用氟喹诺酮类药物治疗轻微疾病，然后出现致残和潜在不可逆转的状况2。FDA还指出了一种令人不安的模式：在严重不良事件报告中，氟喹诺酮类药物的致残百分比要比其他抗生素高得多。
线粒体损伤
加州大学圣地亚哥分校的比阿特丽斯·哥伦布（Beatrice Golomb）与受氟喹诺酮类药物影响的人们已经合作了十年，首先是警察和敏锐的自行车手戴维·梅尔文（David Melvin），他在2007年因左氧氟沙星被怀疑患有附睾炎后不得不坐轮椅。戈洛姆布说，越来越多的证据表明，氟喹诺酮类药物正在破坏线粒体。线粒体是数十亿年前从共生的类细菌细胞进化而来的人类细胞内部的能量包。这种伤害会影响身体的每个细胞，从而解释了为什么会出现多种症状并随着时间的推移而变得更糟。
英国剑桥大学研究线粒体生物学的Mike Murphy说，线粒体毒性是许多类药物的问题。但是，由于线粒体与其细菌祖先保持着某些相似性，因此抗生素可能对其构成特殊威胁。例如，研究人员表明，氨基糖苷类抗生素可通过破坏耳朵毛细胞中的线粒体而引起耳聋3。
研究人员说，从1980年代开始进行的单独研究表明，氟喹诺酮类会损害线粒体功能，但Collins及其同事在2013年进行的一项研究4最令人信服。他们报告说，几类抗生素在线粒体中引发氧化应激（即反应性含氧分子的积累），从而抑制了其在一系列哺乳动物细胞以及小鼠中的功能。柯林斯说：“人们对这种效果有多么强烈以及这种影响在不同类别中的普遍程度感到惊讶。”但是“喹诺酮类药物的作用最大”？
药物研究人员也发现了这个问题：2010年，毒理学家Yvonne Will和她在康涅狄格州格罗顿的辉瑞公司的同事报告了一种在药物开发早期检测线粒体损伤的检测方法5。他们发现有些抗生素影响线粒体，另一些则没有。他们测试的每一种氟喹诺酮在治疗浓度下均会破坏人肝细胞中的线粒体，具有“强大作用”，研究人员将其描述为“强效作用”，尽管威尔警告说，不可能从该结果推断出临床结果。
柯林斯说，但是在抗生素研究人员和医学界中，线粒体破坏的可能性仍然广为人知。他说：“人们通常认为抗生素不会影响哺乳动物细胞。”一个问题是，仍然没有可靠的生物标记物可供研究人员用来检测人的线粒体损伤，从而将细胞系研究与临床经验联系起来。也不清楚氟喹诺酮类药物如何损害人类细胞。例如，2013年FDA对抗生素安全性的审查引用了1996年的一项研究6，报道cipro导致多种哺乳动物细胞系线粒体的DNA断裂。但是田纳西州纳什维尔范德比尔特大学的生物化学家尼尔·奥舍洛夫对氟喹诺酮类药物的研究表示怀疑。他进行了自己的实验室测试，发现在治疗浓度下，医生开具的氟喹诺酮类药物对人体DNA7的影响很小。同时，线粒体损伤是唯一起作用的理论：2015年对人肾细胞进行的一项研究8报道，氟喹诺酮类药物可与多种修饰DNA的酶的活性位点结合到铁原子上，从而导致可能与表观遗传有关的变化。对某些药物的副作用。
在去年9月的一次会议上，贝内特（Bennett）报告了初步数据，这可能暗示了为什么只有一些人从氟喹诺酮类药物中产生严重的副作用。他从24位报告神经精神病副作用（如记忆力减退，惊恐发作和抑郁症）的人中提取了唾液样本，发现其中13人（占57％）具有通常仅占9％人口的基因变异。Bennett并未透露基因身份，因为他正在申请专利，但他说这似乎与喹诺酮代谢不良有关。这种突变可能会导致危险的高水平药物积聚在细胞（包括大脑）中。Bennett现在正在与100多名参与者进行试验，以查看他是否可以复制结果。如果是这样，那可能会导致进行基因检测，以鉴定哪些人不应该服用药物。
缺乏支持
大多数被《自然》杂志问到氟喹诺酮类药物的科学家说，需要更多的研究来了解它们的副作用。柯林斯希望在其他动物模型中探索抗生素对线粒体的损害。他和墨菲还在实验室研究中发现4,9，与氟喹诺酮类同时使用抗氧化剂似乎可以减轻对线粒体的影响。墨菲对避免药物中线粒体毒性的试验感兴趣；他拥有一家旨在成立公司的股份。他说，但是这样的试验是困难且昂贵的，特别是对于有时威胁生命的情况下使用的药物。Golomb当前正在进行一项无资金来源的在线调查，以收集有关数千名患者的经历的信息。她希望这将导致关于可能减轻危害的假说，然后再在临床试验中进行测试。但是几乎没有支持。这是药物安全性研究的典型代表。Bennett说，调查已经投放市场多年的药物是研究机构（例如美国国立卫生研究院）的当务之急。制造商没有动力为上市后的安全性研究提供资金，尤其是对于环丙沙星和左氧氟沙星等非专利药物，这些药物的绝大部分销售额来自仿制药公司。贝内特说：“实际上没有人支持这项工作。”
另一个因素是科学家不愿发表有关制药公司可能不受欢迎的结果。戈洛姆布说：“这里对暴露于药物和化学危害的人们有不良反应的悠久历史。”她援引了默克制药公司的一份医生名单，他们批评抗炎药Vioxx（rofecoxib），由于心脏病和中风的风险增加，该药已从市场上撤出。根据2009年在澳大利亚法庭上宣读的内部电子邮件（作为Vioxx集体诉讼案的一部分），默克公司员工在电子邮件中发送的列表中包含医生的名字，并带有“中性”标签。紧随其后的是“普通”或“信用”。（默克没有回应《自然》杂志的置评请求。）攻击性策略是“很大的问题”？贝内特说，他说他过去曾受到制药公司的威胁。
对于Osheroff而言，对氟喹诺酮类药物的关注越来越迫切，例如如何应对抗生素耐药性感染的出现并开发新的抗生素。但是他和其他科学家一致认为，当医生可以使用其他药物时，不应为相对较小的感染开出氟喹诺酮类药物。但是，FDA在药物标签上的警告一直很缓慢，无法产生结果。根据CDC的说法，在2011年至2015年间，该药的处方并未下降（请参阅“极处方抗生素”）。贝内特说，这表明官方警报还不足以使医生改变他们的习惯。他说，仅氟喹诺酮类药物的标签在过去4或5年中已发生了约20次变化。“据医生报道，这几乎是不可能的。”尽管如此，根据未公布的数据，美国氟喹诺酮类抗生素的处方药在2016年确实下降了约10％，而2017年上半年的总数表明，去年处方药再次下降。由北卡罗来纳州达勒姆市的健康数据公司IQVIA捐赠给Nature。
同时，位于阿姆斯特丹的范·史塔弗伦（van Staveren）抱怨说，尽管她接受了医学培训，但仍然无法找到相信她的医生。她正在等待EMA提出建议，并希望它会跟随FDA承认FQAD并对此进行警告。（在审查进行中，EMA拒绝发表评论。）范·史塔弗伦说：“无论他们多么罕见，都希望医生知道这种风险。”“泪水到处都是警告，我希望警告被认真对待。”
自然555，431-433（2018）
