罗伯特·索尔格（Robert Sorge）在2009年研究老鼠的疼痛，但他最终以头痛告终。
在加拿大蒙特利尔的麦吉尔大学，佐尔格（Sorge）正在研究动物如何发展对触摸的极端敏感性。为了测试这种反应，佐尔格用细毛戳了一下老鼠的爪子，这种毛通常不会打扰它们。雄性的行为就像科学文献所说的那样：即使是最细的线，它们也将爪子拉回去。
但是雌性仍然对佐尔格温文尔雅的产品保持坚忍。如今刚在阿拉巴马大学伯明翰分校从事行为工作的索尔格回忆说：“这只是在女性中工作。”“不可能。”为什么？佐尔格和他在麦吉尔大学的顾问，疼痛研究员杰弗里·莫吉（Jeffrey Mogil）继续确定，这种疼痛超敏反应是由雄性和雌性小鼠的明显不同途径引起的，具有不同的免疫力。 -引起不适的细胞类型2。
如果Sorge和Mogil遵循了大多数疼痛研究人员的惯例，他们将永远不会发现他们。通过包括雄性和雌性小鼠，它们与人群相对立。当时，许多疼痛科学家担心女性的荷尔蒙循环会使结果复杂化。其他人则坚持男性，因为那是如何做的。
如今，疼痛研究人员在一定程度上受到了Sorge和Mogil的启发，并在资助者的刺激下，对跨性别的反应睁开了眼睛。结果开始逐渐显现出来，很明显，某些疼痛途径差异很大，免疫细胞和激素在不同反应中起关键作用。
这种推动是将性别视为生物医学研究中的重要变量的广泛运动的一部分，以确保研究涵盖可能性的范围，而不是从单个人群中收集结果。2016年发生了重大变化，当时美国国立卫生研究院（NIH）要求赠款申请人证明其选择实验所用动物的性别的合理性。蒙特利尔性别与健康研究所的科学主任卡拉·坦南鲍姆（Cara Tannenbaum）说，疼痛研究的发现是最令人兴奋的发现之一，这是加拿大卫生研究所的一部分。她补充说，在佐尔格（Sorge）和莫吉尔（Mogil）的著作中，“据我所知，没有其他科学领域能够识别出这种性别差异。” / p>
Tannenbaum补充说，这项研究可能会为新的医学进展打开大门。迫切需要这些：全世界约20％的人患有慢性疼痛-多数是女性。如今，制药市场向所有人提供相同的止痛药。但是，如果疼痛的根源不同，则某些药物在某些人中可能比其他人更有效。
此外，当荷尔蒙水平在生活中波动时，人们可能需要使用不同的止痛药。一个人的性别总是不明确地属于男性和女性类别：它由一系列特征决定，包括遗传学，解剖学发育和激素水平，每一个特征都可能影响一个人在疼痛治疗中的需求。这幅图距离完成还很遥远，到目前为止，“大多数啮齿动物”研究都集中在生物性别上，而不是性别，这是一种与性别不符的社会心理概念。
英国剑桥阿斯利康（AstraZeneca）副总裁兼神经科学主管Iain Chessel预测，未来的止痛药将针对个人量身定做，而性别将是这些个性化处方中的关键因素。他补充说：“我们还不了解。”
听到记者琥珀舞蹈更多地谈论不同性别的疼痛处理。
下载MP3免疫痛苦
当皮肤，肌肉，关节或器官中的神经传感器记录到潜在的有害感觉（例如热量或组织损伤）时，就会发生疼痛。它们通过周围神经向脊髓发送信号，激活其他向大脑干和大脑皮质发送信号的神经，后者将这些信号解释为“干！”。但是，疼痛以多种方式发生，并且多种化学途径起作用。一些疼痛类型通过时间来区分。那里对热的，尖锐的或其他有害的东西有急性反应，并且存在长期的慢性疼痛，即使最初的伤口愈合后也可能持续。
慢性疼痛可表现为对其他非疼痛刺激的超敏反应，例如佐尔格雄性小鼠。早在2009年，他和莫吉尔（Mogil）研究了由炎症引发的慢性疼痛模型。
将一种叫做脂多糖的细菌分子注射到小鼠的脊椎中引起了小胶质细胞的注意，小胶质细胞是神经系统中的免疫细胞。但是在Sorge的研究中，这仅导致男性发炎，这解释了为什么他们对头发点刺测试如此敏感，Sorge和Mogil在2011年报道（参考资料1）。小胶质细胞在雌性中保持安静，这似乎解释了它们对Sorge漠不关心用细毛po着爪子的态度。
为了更好地理解为什么雄性和雌性小鼠处理疼痛的方式如此不同，Sorge和Mogil转向了一种会影响所有小鼠的疼痛源。他们伤害了动物的坐骨神经，它们从下背部一直延伸到每条腿。这导致了一种慢性疼痛，这种疼痛会在身体疼痛检测系统损坏或发生故障时发生。它导致雄性和雌性小鼠对触摸变得格外敏感。
即使在这种情况下，也存在差异。小胶质细胞似乎在雄性小鼠的疼痛中起着重要作用，而在雌性小鼠中则没有。佐尔格和来自三个机构的合作者团队发现，无论他们如何阻断小胶质细胞，都消除了仅男性引起的疼痛超敏反应。
并不是说女性可以免于痛苦。他们和男性一样受到神经损伤的困扰，但是他们并没有利用小胶质细胞对触摸过敏。Mogil和Sorge想知道女性的慢性疼痛背后是否还有另一个免疫成分，称为T细胞。这些细胞在小鼠疼痛致敏中具有已知作用。
佐尔格在缺乏T细胞的雌性小鼠中尝试了相同的神经损伤。他们仍然对细毛过敏，但现在似乎是通过小胶质细胞发生的。在缺乏T细胞的女性中，阻止小胶质细胞的活性可以阻止这种疼痛反应，就像在男性中一样。当研究人员将T细胞转移回缺乏T细胞的雌性小鼠时，这些动物停止在神经损伤性疼痛中使用小胶质细胞（参见“疼痛的两条途径”）。
得克萨斯大学达拉斯分校的神经药理学家格雷格·杜索（Greg Dussor）说，该团队于2015年报告的发现2对疼痛领域产生了重大影响。结果表明，即使从外部看每个人的痛苦看起来相似，科学家们也可以在内部假设相同。
痛点
如果动物可以在疼痛路径之间切换，那么控制该切换的因素是什么？长期以来，研究人员一直将疼痛感知的性别差异归因于雌激素，雌激素是一种控制子宫，卵巢和乳房发育并调节月经周期的激素。雌激素可加剧或减轻疼痛，具体取决于其浓度和位置。睾丸激素（一种参与阴茎，睾丸和前列腺发育以及次要特征（例如体毛）发育的激素）受到疼痛研究人员的关注较少，尽管研究表明它可以减轻疼痛3，有些患有慢性疼痛的人会服用睾丸激素治疗4。
对于小胶质细胞和疼痛超敏反应，Mogil研究明确指出睾丸激素是疼痛途径的控制开关。在2011年和2015年的研究1,2中，当Sorge测试睾丸激素水平较低的cast割雄性小鼠时，这些动物表现出与雌性相似的反应。当研究人员向cast割的雄性或雌性提供睾丸激素时，疼痛途径会转变为一种依赖小胶质细胞的途径。
从那以后，研究人员一直在寻找证据，证明在经历疼痛的雄性小鼠中小胶质细胞以及细胞的酶和受体的重要性。这种现象不仅限于小鼠：Mogil的合作者之一，神经科学家迈克尔·索尔特（Michael Salter）也发现了对神经损伤超敏反应的雄性大鼠起作用的小胶质细胞受体5。Salter是加拿大多伦多病童医院的研究负责人，他目前正在研究猕猴中的问题，猕猴可能以与人类更相似的方式来处理疼痛。
调查人们中的这些疼痛途径要困难得多，但是正在出现一些线索。得克萨斯大学达拉斯分校的神经药理学家泰德·普莱斯（Ted Price）及其合作者已经发现了本月发表的初步证据6，这些证据证明免疫细胞如何引起人的疼痛。
他们正在与从癌症患者身上切除的神经组织合作，癌症患者的肿瘤已经侵袭了他们的脊椎。在从遭受疼痛的男性切除的神经中，Price团队发现了一种称为巨噬细胞的免疫细胞引起的炎症迹象。这些细胞的功能与小胶质细胞相似。然而，在遭受疼痛的女性中，更重要的角色似乎是神经细胞本身和一小段刺激神经生长的蛋白质构件（称为肽）。普莱斯说，结果表明人类和啮齿动物的性别差异之间存在相似之处。
但是免疫细胞和激素不能完全解释疼痛的差异。例如，北卡罗来纳大学教堂山分校的北卡罗来纳大学医学中心的翻译生物学家莎拉·林斯塔德（Sarah Linnstaedt）发现，暗示某些女性可能对慢性疼痛具有遗传易感性。她的团队确定了一套血液中的RNA分子，这些分子在机动车事故后出现慢性颈部，肩部或背部疼痛的女性中可能升高。这些RNA分子中的许多是由X染色体上的基因编码的，在大多数女性中有两个拷贝。
Linnstaedt说，这些有用的信息。“这将使我们能够开发新疗法，这些疗法可以专门用于女性，也可以以较高剂量在女性中使用。”
药物鉴别
其他人也在考虑针对特定性别的疼痛治疗。在2018年11月在线发表的一项研究中，Price和他的团队报告称一种名为二甲双胍的糖尿病药物可减少脊髓感觉神经元周围的小胶质细胞数量。他们还表明，该药物仅在雄性小鼠中阻止神经过敏引起的疼痛超敏反应8。“没有”在雌性身上做任何事情；赖斯说：“事实上，情况变得有些糟了。”普赖斯说，原因是：进入神经系统，二甲双胍依赖一种在男性细胞中以较高水平表达的蛋白质。高剂量对女性没有影响，但是大概是因为药物被困在神经之外。
较高剂量确实可以帮助女性接受药房中最古老的止痛药之一：吗啡。亚特兰大佐治亚州立大学的神经科学家安妮·墨菲说，雌性和雌性啮齿动物通常都需要更高剂量的吗啡才能达到与雄性和雄性啮齿动物相同的镇痛效果。她是少数几位研究人员之一，她在NIH更改其准则之前就已经在研究性别差异。
小胶质细胞也是吗啡差异作用的背后，Murphy团队在2017年报道9。该药物通过阻断称为导水管周围的灰色或PAG的大脑区域的神经元来减轻疼痛。但是该药还可以激活那里的小胶质细胞，抵消了吗啡的止痛作用。这恰好发生在雌性大鼠中，PAG中的小胶质细胞活性高于雄性大鼠。在科学家向他们的爪子施加热光束之前，用吗啡对大鼠进行治疗时，雌性动物的PAG炎症程度更高，并且与同剂量的雄性动物相比，腿部回缩的速度更快。当墨菲团队阻止吗啡对小胶质细胞的作用时，男性和女性对疼痛的反应也相似9。
市场上已经有至少一种科学家有理由认为可能对男女不同的药物起作用。2018年，美国食品药品监督管理局批准了基于抗CGRP抗体的偏头痛治疗方法，CGRP是一种在神经系统中发现的肽，与这类头痛有关。偏头痛对女性的影响是男性的三倍。
在尚未发表的关于小鼠和大鼠的研究中，由Price和Dussor领导的研究小组将CGRP应用于大脑周围的厚膜。在雌性中，该肽产生的反应看起来像是偏头痛：这些动物做鬼脸并且其面部对触摸过敏。在男性中：杜索说：“很高兴。”他补充说：“现代抗CGRP药物在女性中可能比男性更有效，”他补充说，“但是该药物的临床试验并未检查这种效果。
这是许多药物试验中的典型特征。他们通常包括男人和女人，但每个人的人数通常不足以解决分歧。普莱斯说，如果过去通过临床试验的止痛药按性别分开进行检测，则很有可能成功。他补充道，“似乎真的很明显，但没人真正做到这一点。” / p>
个性化药丸
阿斯利康（AstraZeneca）的Chessel很乐意开发一种止痛药，该止痛药仅对特定性别的人有效。他说，但是研究参与者和动物受试者的性别受实用性，道德问题和政府法规的驱动。阿斯利康在其大部分临床前疼痛研究中都使用雌性啮齿动物，因为它们比雄性啮齿动物更具攻击性，更易于容纳和处理。在早期的临床试验中，安全性是重点，因此公司经常排除可能怀孕的人。结果，药物大多在更年期结束后的男性和女性身上试用。
即使科学家开发出针对男性或女性特定疼痛途径的药物，这些药物可能还不够。最好是更紧密地定制药物，以考虑遗传学，激素水平和解剖学发展的范围。
对于不适合性别的性别定义的人们，关于疼痛机制的研究很少。在一项研究中，意大利的研究人员调查了接受激素治疗的变性人。他们发现，在47位从男性过渡到女性的人中，有11人报告了过渡后出现的疼痛问题。从女性过渡到男性的26人中有6人报告说，服用睾丸激素后，他们的疼痛问题有所减轻10。
根据他的团队对小鼠去势和睾丸激素治疗的实验，莫吉尔认为疼痛的途径将由激素水平决定。他预测，睾丸激素水平超过一定阈值的人将具有与男性相关的疼痛机制，而睾丸激素低于该水平的人将通过女性常见的机制经历疼痛。
在激素水平升高或降低的整个过程中，疼痛反应似乎在整个生命中都会发生变化。仅研究生物性别的研究发现，在青春期，女孩的疼痛状况上升幅度要大于男孩。随着年龄的增长和某些更年期的来临，荷尔蒙水平再次改变，慢性疼痛率的性别差异开始消失。怀孕也会改变疼痛反应。Mogil小组在2017年报告称，在怀孕初期，小鼠从典型的雌性，与小胶质细胞无关的疼痛敏感机制转变为与男性相关的，涉及小胶质细胞的机制。到怀孕后期，这些动物似乎根本感觉不到慢性疼痛11。
但是他不再是寻找这种性别差异的少数科学家之一。莫吉尔说：“人们现在正在找到左，右和中心。”“难道我们认为到此为止我们只了解一半。”？
大自然567，448-450（2019）
