p53可谓重要的抑癌基因之一，超过一半的肿瘤患者携带p53基因突变。p53可以刺激多种信号通路以抑制肿瘤，比如引起细胞周期停滞，细胞衰老，凋亡或者铁死亡。p53另一项重要功能是响应环境刺激，帮助细胞渡过各种压力引起的难关，包括DNA损伤，ROS过多以及营养物质不足等等。
在细胞里，p53是一个很不稳定的蛋白，半衰期很短。这主要是因为细胞里存在很多调节p53水平的蛋白，其中重要的是MDM2。MDM2既可以泛素化p53以促进其降解，也可以直接结合p53以抑制其转录
刺激
功能。MDM2与p53的互相调节
传统理论认为：当细胞受到刺激时，MDM2和p53的结合会被破坏，导致p53蛋白积累，从而影响下游基因表达，使细胞能够响应刺激。类似地，p53要行使抑癌基因功能，也需要摆脱MDM2介导的降解，从而稳定p53蛋白以发挥功能。
这种6KQ突变，首先使得p53不再被MDM2泛素化，其次还能解除与某些转录抑制蛋白的结合。比如顾伟实验室2016的一篇Nature文章发现了SET蛋白可以选择性结合p53未被乙酰化的C端结构域，抑制p53转录
刺激
功能。6KQp53将不再结合SET。作者观察到：p53KQ/KQ小鼠会在围产期就死亡，这主要是因为p53的
刺激
。但是这种死亡在p53KQ/-小鼠中得到避免。但是p53KQ/-也会在成年前就死亡，因为p53的刺激
导致p53KQ/-小鼠造血功能障碍，小鼠死于缺血症。有意思的是：尽管这些小鼠表现出p53的
刺激
（比如不同组织都观察到p53靶基因的上调），但是p53蛋白的含量却未见明显升高。这表明p53的刺激
并不依赖于p53蛋白水平的增加，而是只要解除转录抑制蛋白的抑制作用即可。接下来，在一个经典的胰腺导管腺癌（PDAC）模型里，作者再次观察到p53KQ/KQ的抑癌作用。但是p53蛋白水平依然没有明显增加。
总结起来，作者用p53转基因动物模型证明了p53蛋白的稳定、蛋白水平的增加并不是其抑癌功能所必需的条件。
这一研究挑战了传统关于p53作用机制的观点，虽然DNA损伤等刺激能明显观察到p53蛋白水平的提高，但这在p53肿瘤抑制功能里并不是一定如此。一种解释是：如果既能提高p53水平，又能使其摆脱转录抑制因子的负调控，那么p53的
刺激
效果也许更强。由于环境刺激往往是短暂的，所以需要p53尽快发挥功能，所以需要更强的p53刺激
。而肿瘤发生往往是一个缓慢过程，所以即使p53含量不增加，依靠增加活性也可以抑制肿瘤。
