另一个问题是安全性。例如，在1968年的美国，大约有1400万人接种了该疫苗。该年发生了572起不良反应，导致9人死亡。在那些日子里，不良反应是用从疫苗病毒感染中恢复过来的人的血清治疗的。这种牛痘免疫球蛋白或VIG现在非常短缺。
波士顿大学公共卫生学院创始人，马萨诸塞州公共卫生部前局长威廉·比克内尔（William J Bicknell）估计，如果美国所有人都接种疫苗，将会有180人死亡。每接种一百万人，大约会有15人发生危及生命的反应。尤其令人不安的是，估计有100,000名感染了艾滋病毒但不了解艾滋病毒的美国居民。
“人们必须做出的决定是：“我是否认为9月11日之后生物恐怖分子有足够的风险携带天花并将其带到这个国家，我想保护自己和家人？”Bicknell告诉WebMD。“如果答案是肯定的，请游说疫苗并获得免疫，但要确保自己没有受到免疫抑制或感染艾滋病毒，不是婴儿，也不是患有皮疹的人。然后-如果可以提供牛痘免疫球蛋白-您决定可以，我将进行疫苗接种。我的胳膊会酸痛，也许胳膊会肿，但我很愿意接受百万分之一或更少的死亡机会。...这是人们每天上车去上班所面临的风险。”
患有湿疹的人，患有艾滋病毒或免疫抑制药物的免疫性疾病的人，婴儿和孕妇处于危险之中。眼睛或口腔中感染牛痘病毒的人也可能发生意外感染。敏感的人可能会遭受可怕的全身感染，从而使他们极度伤痕累累。它也可以杀死。过去，大多数死亡发生在从最近接种疫苗的兄弟姐妹那里感染病毒的婴儿中。
这些情况意味着估计有五千万美国人不应该接种天花疫苗。此数字不包括其家庭成员。他们也不应接种疫苗，因为它们可能用活疫苗病毒感染处于危险中的人。
新的现代疫苗有望比旧的疫苗更安全。完整的安全性仍需要测试。而且它是否能防止天花暴露不能从道德上进行检验。但是，接种疫苗的人获得的免疫反应似乎具有保护性。
至少没有广泛的天花疫苗接种障碍。2002年11月，总统签署一项法案，禁止被疫苗杀死的人的家人起诉医生或其他医护人员。
几乎所有州最近都向联邦政府提交了天花疫苗接种计划。这些计划差异很大。佐治亚州仅给数百名医护人员接种疫苗，而加利福尼亚州则为数千名人员接种疫苗。所有这些疫苗都是严格自愿的。
罗伯特·伍德·约翰逊基金会（Robert Wood Johnson Foundation）最近进行的一项民意调查发现，三分之二的美国人说他们愿意服用天花疫苗。
