贝特朗·鲁蒂（Bertrand Routy）在2015年在巴黎肿瘤学家中赢得了可悲的声誉。Routy是附近古斯塔夫·鲁西（Gustave Roussy）癌症中心的一名博士生，不得不从一家医院到另一家医院，从接受过癌症治疗的人那里收集粪便样本。医生们无情。劳蒂说：“嘿，取笑我。”“绰号是卡卡先生。” / p>

但是在Routy和他的同事发表证据表明某些肠道细菌似乎可以增强人们对治疗的反应之后，嘲讽就停止了。现在，那些医生渴望分析患者粪便样本，以期预测谁可能对抗癌药物产生反应。如今在加拿大蒙特利尔大学健康中心工作的Routy说：“这让很多人看不到肠道微生物的临床意义，这令人大开眼界。”

在通过生物医学激增的微生物组革命中，癌症一直处于后期发展阶段。在过去的几十年中，科学家将微生物的肠道组成与数十种看似无关的疾病（从抑郁症到肥胖症）联系起来。癌症也具有某些挑衅性的联系：炎症是某些肿瘤的促成因素，并且某些类型的癌症具有传染性。但是随着新型药物“癌症免疫疗法”的爆炸性增长，科学家们一直在仔细研究肠道微生物组如何与治疗相互作用以及如何利用这些相互作用。

在小鼠和人类中的初步发现表明肠道细菌可以改变对此类药物的反应后，科学家开始尝试破译所涉及的机制。研究人员正在开展一些临床试验，以测试是否可以通过操纵肠道微生物组来改善结果。

一些支持者说，塑造微生物组的策略可能会改变癌症的治疗方法。德克萨斯州休斯顿MD安德森癌症中心的外科医师詹妮弗·沃戈（Jennifer Wargo）说：“这是一个明智的选择。”但其他人担心，转移到诊所为时尚早。位于马萨诸塞州波士顿的哈佛T.H. Chan公共卫生学院的流行病学家威廉·汉纳格（William Hanage）称这个想法“在现象上很有趣”？但添加：“泪对只有可能产生有益效果的观念感到焦虑。”

有趣的链接

尽管对微生物和免疫疗法的兴趣仅在过去三年中才出现，但一些研究人员一直在探索肠道细菌与癌症之间的联系更长的时间。例如，科学家最早在1990年代就将幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）与胃癌联系起来。从那以后，其他细菌与癌症的发生和发展有关。这些微生物中的一些会激活炎症反应并破坏粘液层，从而保护人体免受外界侵害，从而创造了一个支持肿瘤生长的环境。在其他情况下，它们通过使细胞对抗癌药具有抗性来促进癌症存活。

但是肠道细菌也可以帮助抵抗肿瘤。2013年，位于古斯塔夫·鲁西（Gustave Roussy）的Laurence Zitvogel2领导的小组以及马里兰州贝塞斯达国家癌症研究所的免疫学家Romina Goldszmid和Giorgio Trinchieri3领导的小组表明，某些癌症治疗方法依赖于肠道微生物组激活免疫系统。

Zitvogel小组发现，化疗药物环磷酰胺会破坏肠衬的粘液层，使某些肠道细菌进入淋巴结和脾脏，从而激活特定的免疫细胞。对于在肠道内没有微生物饲养或给予抗生素的老鼠来说，这种药物在很大程度上失去了抗癌作用。

根据这一观察结果，齐沃杰尔决定探索肠道中的细菌是否会影响对称为检查点抑制剂的一类免疫疗法药物的反应。这些药物通常是针对细胞表面分子（例如CTLA4和PD1）的抗体，可释放人对肿瘤细胞的免疫系统，并用于治疗多种类型的癌症（请参阅“朋友的帮助很少”）。但是只有20％的人对治疗有反应4。

2015年，Zitvogel和她的团队证明了不含微生物的小鼠对一种这样的药物没有反应，并且给予特定细菌脆弱拟杆菌的小鼠的反应要好于没有这种细菌的小鼠5。

这个想法开始传播。伊利诺伊州芝加哥大学的癌症临床医生托马斯·加耶夫斯基（Thomas Gajewski）报告说，双歧杆菌微生物可增加小鼠对癌症免疫疗法的反应6。这些居于肠道的细菌通过增强某些免疫细胞启动针对肿瘤的反应的能力发挥作用。

Wargo在2014年的一次会议上看到了这些结果，返回德克萨斯州后，立即开始从即将在其机构接受免疫治疗的皮肤癌患者收集粪便样本。去年11月，Wargo7，Gajewski8和Zitvogel1均在《科学》杂志上发表了将人体免疫阳性反应与肠道细菌特定变种联系起来的结果。Routy在巴黎收集的样本帮助Zitvogel团队也表明，服用抗生素治疗无关感染的人对免疫疗法的反应较差。

为了巩固这种关系，研究人员将细菌从人类受试者中转移到了具有类似癌症的小鼠的肠道中。与那些对治疗无反应的人接受微生物的小鼠相比，具有“有益”细菌的啮齿动物所产生的肿瘤要小。波士顿儿童医院的微生物学家Neeraj Surana说：“这项工作非常令人激动。”“嘿”为微生物组科学的明确治疗应用开辟了可能性。 / p>

前往诊所

研究人员现在正以这种可能性进行研究。宾夕法尼亚州匹兹堡大学的免疫学家Hassane Zarour与全球制药公司默克公司合作，从对检查点抑制剂治疗有反应的人中收集粪便细菌，并将其转移到无反应者的肠道中，这一过程称为粪便微生物组。移植。默克公司已为该试验投资了约90万美元，该试验将在未来几周内开始。

Wargo计划进行类似的审判。她希望与加利福尼亚州旧金山的帕克癌症免疫研究所以及马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司Seres Therapeutics一起，测试粪便移植能否以有益的方式重塑无反应者的肠道微生物组。

肠道微生物与大脑之间的诱人联系

这些微生物组移植正在成为一些非癌症疾病的主流治疗方法。例如，在2月，美国传染病学会建议医生使用这些程序来治疗因难辨梭状芽胞杆菌而对其他疗法无反应的肠道感染患者。但是这种方法有缺点。为了避免无意中感染致病性微生物的风险，研究人员必须谨慎选择供体并筛选粪便，然后再将其转移给受体。这就是为什么除了粪便移植外，Seres Therapeutics，Parker研究所和Wargo还将测试一种药丸，其中含有一组已从响应患者的粪便中纯化的芽孢形成细菌。

剑桥的一家生物技术公司Evelo Biosciences的Gajewski和他的合作伙伴正在使用类似的方法。他们的试验将评估两种含有单一细菌菌株的药丸对包括结肠癌和皮肤癌在内的不同类型癌症患者的影响。

Zitvogel并未计划开始临床试验，但她与他人共同创立了位于特拉华州的新兴公司EverImmune，该公司正在开发一种基于微生物组的药丸。

仍然不清楚微生物如何与免疫治疗药物相互作用。一个广泛接受的假设是，某些物质通过调节激活免疫系统的容易程度来增强机体对肿瘤的反应。但是精确的机制，包括哪些细菌调节哪些免疫细胞，仍然是一个谜。

研究人员希望临床试验将有助于澄清问题。例如，Wargo正在研究细菌代谢产物。她的团队希望在对治疗有反应的人的粪便和血液中发现良好的特定代谢特征，并记录试验参与者血液和肿瘤中免疫细胞的数量。

Gajewski认为微生物可能通过刺激肠道细胞产生某些分子来释放免疫反应。他的团队正在测试当特定细菌被给予小鼠时，循环免疫细胞前体是否会改变其行为。同时，该小组正试图确定哪些物种可能在推动积极成果。

为时过早，还是恰到好处？

考虑到不确定性，一些科学家认为在人体中测试这些方法是有风险的。Surana说，一些试验参与者可能会遇到副作用。并且改变单个微生物组的组成可能使它们易患其他健康问题。

粪便移植有很多未知数。Wargo说，它们已被证明对许多没有癌症的人都是安全有效的，但它们还与意想不到的效果相关，包括其中一例导致体重增加和肥胖的案例9。我们应该在这些试验中寻找安全信号吗？沃戈说，“我强烈感到我们需要进行这些试验。我们需要精心设计它们。我们需要从这些试验中真正吸取教训。”

计划一次只测试一种双歧杆菌菌株的影响的Gajewski说，有充分的理由要有信心。他说：“人们食用双歧杆菌已有一千多年了。”他补充说，这种细菌存在于婴儿的肠道中，并随着人们的成长而减少。因此，它们至少应该是安全的。

但是尚不清楚单个物种是否可以帮助癌症患者，如果可以，那是什么细菌。去年在《科学》杂志上发表的论文都将不同的细菌关联起来，即使对于相同的癌症和疗法，其效果也最好。

微生物组科学需要健康的怀疑态度

Wargo说，研究人员研究了法国和美国的癌症患者，因此饮食可以解释其中的一些差异。巴黎法国国家农业研究所的生物学家乔毛尔·多茅（Jo毛l Dor茅）说，但是样品收集，数据分析和统计方法的变化也可能使结果偏斜，他在2011年帮助启动了国际人类微生物组标准（IHMS） ）项目，旨在提高微生物组研究中的数据可重复性。

Hanage说，即使对美国患有相同类型癌症的人进行的两项研究[7,8]，也只发现了与阳性结果相关的部分微生物重叠。Hanage说，如果研究人员不找出造成这些差异的原因，则他们可能无法解释试验的结果。

Hanage认为，在开始临床试验之前，这三个小组应尝试互相复制结果，并汇聚到一组“有益的”微生物上。“这些细菌都不是有用的方法。”但是不一致可能意味着结果不可重现。

这是微生物组研究中常见的问题。汉纳格说：“许多发现被证明要么站不住脚，要么比最初出现的情况复杂得多。”剑桥麻省理工学院的微生物学家和癌症生物学家苏珊·埃德曼（Susan Erdman）说，诸如IHMS项目开发的标准之类的标准应该会有所帮助，但科学家们不愿将其纳入研究范围。她认为，这样做将以创新为代价，这是通过在研究人员发现的不同环境中进行实验来实现的。

Wargo表示，社区应标准化其收集样本和进行分析的方法，以及用于对更大范围的患者进行研究验证的方法。自去年以来，她的小组分析了500多名接受了不同疗法的皮肤癌患者的粪便。与Zitvogel领导的巴黎团队同时，研究人员正在分析接受两种联合免疫疗法治疗的患者，以确定哪种肠道细菌会介导对该组合的反应。Wargo希望肠道微生物组最终可以帮助确定哪些患者会对哪种抗癌治疗产生反应。“我们将其用作生物标记吗？她说，这是一个挑衅性的问题。

在短期内，将会有更多的样本收集。Routy说，这一次，可能会有更少的肿瘤学家扬眉吐气，Routy现在正在研究肠道微生物组如何与他自己的小组一起增强免疫疗法。在癌症治疗中，“微生物已从被忽视的微生物转变为超流行的微生物”？他说。现在，他们只需履行自己的声誉即可。

自然557，482-484（2018）