藤田康幸亲眼目睹了当细胞不再礼貌并开始变得真实时会发生什么。当他在一个盘子里的几个肾细胞中打开一个名为Ras的致癌基因时，他瞥见了这个严酷的微观世界。他希望看到癌细胞在邻居之间膨胀并形成肿瘤的开始。相反，整洁有序的邻居用细丝蛋白武装自己，开始“做饭，戳戳，戳戳”？日本北海道大学癌症生物学家藤田说。他说，“他的转化细胞从正常细胞的社会中被淘汰了，”他说，实际上是被隔壁的细胞推出的。

在过去的二十年中，类似发现的爆炸式增长揭示了在细胞层面上发生的争吵，战斗和全面战争。被称为细胞竞争，它的作用有点像物种之间的自然选择，因为更适合的细胞胜过了他们不适合的邻居。这种现象可以作为生物体发育过程中的质量控制，对癌前细胞的防御以及作为维护器官（如皮肤，肠和心脏）的关键部分。细胞使用各种方法来消除其竞争对手，从将它们踢出组织到诱导细胞自杀，甚至吞噬它们并吞噬它们的成分。这些观察表明，组织的发育和维持比以前认为的要混乱得多。纽约市西奈山伊坎医学院的干细胞生物学家托马斯·兹瓦卡（Thomas Zwaka）说：“他的发展完全脱离了发展，因为它们是一套像发条一样运行的预编程规则。”

但是，关于各个单元如何识别邻居的弱点并采取行动的问题很多。实验室一直在努力寻找“适合健身的潜在标志物”以及它们如何引发竞争行为的争论。这些机制可以使科学家们控制或协助进行此过程，这可能会导致使用再生医学对抗癌，对抗疾病和衰老的更好方法。

英国布里斯托大学的细胞生物学家尤金尼亚·皮迪尼（Eugenia Piddini）说：“竞争正在全球科学地图上。”他将这种想法的嗡嗡声比喻为有助于推动现代癌症免疫疗法的兴奋。她说，科学家对竞争的了解越多，他们越有可能能够将其用于治疗。

历史重演

去年2月，一场暴风雪倾泻了30厘米的积雪，来自大约十二个学科的生物学家在加利福尼亚州太浩湖的一家酒店召集了第一次专门讨论细胞竞争的重要会议。

联合组织者Zwaka说，“泪是一个研究动物园”，其中包括研究可以从单个细胞再生整个身体的扁虫的生物学家，遗传学家试图使小鼠，猴和兔胚胎的种间嵌合体，以及主讲嘉宾，谈到细菌群落中的可怕战斗和合作运动。

下雪的与会者总共约有150人，他们讨论了细胞如何以及为何扩大竞争规模。他们庆祝了发现这一领域的发现。

细胞内部的秘密对话如何改变生物学

1973年，两名博士生Gin茅斯·莫拉塔（Gin茅斯Morata）和佩德罗·里波尔（Pedro Ripoll）完善了一种跟踪果蝇幼虫中各种细胞种群的方法，这些幼虫最终会发育成翅。他们在马德里西班牙国家研究委员会生物研究中心工作，将一种称为Minute的突变引入幼虫的一些选定细胞中，其余细胞则保持不变。

知道微小细胞的生长速度要比未改变的邻居慢，科学家希望在野生型对应物中找到一些较小的细胞。“相反，我们发现细胞消失了，”莫拉塔说，他现在是西班牙马德里自治大学的一名发育生物学家。

Minute细胞可以自行发育成正常的果蝇-除了其身体上短而细的刷毛（以突变命名）外。但是当与幼虫中的野生型细胞混合时，这些细胞就消失了。Morata说：“微小细胞不能与更有活力，代谢活跃的野生型细胞竞争。”他们将这种活动描述为细胞竞争1。莫拉塔说：“这是一个非常令人惊讶和有趣的发现。”但是他和他的同事们缺乏分子生物学工具来更紧密地追踪细胞的命运，因此让这一发现变得微不足道。

26年后，博士后劳拉·约翰斯顿（Laura Johnston）和彼得·加兰特（Peter Gallant）观察到了几乎相同的现象。他们分别与华盛顿州西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心的布鲁斯·埃德加和罗伯特·艾森曼合作，研究了另一个果蝇基因果蝇Myc（dMyc）的突变，该突变也减缓了细胞生长2。

约翰斯顿现在是纽约市哥伦比亚大学欧文医学中心的一名发育生物学家，他说：“彼得和我意识到这些dMyc突变细胞将会消失，这是一个尤里卡时刻。”他们最终表明，突变细胞被迫引发一种程序性细胞死亡，称为凋亡。约翰斯顿说：“很清楚，这是一种竞争情况。”

他们在1999年发表的论文引起了包括Morata在内的科学家的兴趣。他与爱德华多·莫雷诺（Eduardo Moreno）跳入战场，他们利用现代分子工具重复了Minute实验。约翰斯顿说：“他的田地从那里开了。”

Myc充当细胞生长的主要控制者，而Minute编码合成蛋白质所需的关键成分-因此，这些蛋白质表达的降低会使细胞适应性降低也就不足为奇了。但是下一个发现使人们感到惊讶。Johnston3和Moreno4撰写的一对论文显示，具有正常dMyc额外拷贝的细胞比野生型细胞更胜一筹。这些比野生型更适合的细胞被称为“超级竞争者”。

Zwaka说，超级竞争的发现强调了细胞竞争与一组细胞的相对适应性有关。如果一个小区落后，则整个邻居群都可以决定必须离开。但另一方面，他们也可以感觉到某些细胞更好并且应该存活。

细胞竞争不仅仅是为了摆脱缺陷。它与适者生存有关，适体的“更”细胞死亡，“内部”的细胞增殖。重要的是，只有在遗传上不同的细胞混合在一起时才能看到竞争，这种现象称为镶嵌现象。通过这种方式，细胞竞争就像质量控制系统一样，在开发过程中引导出不需要的细胞。

争夺生存力

藤田对被踢出的肾细胞的观察也是哺乳动物细胞竞争的最早迹象之一5。这项工作发表后不久，研究人员开始观察竞争，这种竞争迫使皮肤，肌肉和肠道等各种其他组织类型的突变细胞被淘汰。

寻找竞争细胞的第二个最明显的地方是哺乳动物的胚胎。2013年，Zwaka团队和其他两个实验室在最早的发育阶段就检测了小鼠胚胎-这些小鼠胚胎的发育刚刚超过了一个细胞球6、7、8。Zwaka小组制造的小鼠胚胎干细胞（ESC）具有超级竞争者突变，可降低p53的表达，p53是一种重要的质量控制蛋白，通常会阻止细胞分裂。将这些细胞放入小鼠胚胎后，它们很快就被吸收并发育为正常小鼠7。同样，马德里国家心血管研究中心的米格尔·托雷斯（Miguel Torres）实验室表明，使用小鼠Myc基因的轻微过表达可以在早期小鼠胚胎中诱导超竞争。

通过人为地创造失败者或胜利者，研究人员可以迫使细胞竞争发挥作用。但是，由当时的博士后克里斯蒂娜·克拉弗夫拉（Cristina Claver铆a）领导的托雷斯团队也做出了惊人的观察，即Myc表达在小鼠ESC中自然变化。胚胎中含有大约一半蛋白质的细胞比它们的邻近细胞都因凋亡而死亡。这是第一批强烈指出自然发生的细胞竞争的研究之一。

雕刻组织

这种现象在后来的胚胎发育中也起作用。在今年发表的一项研究中，纽约洛克菲勒大学Elaine Fuch实验室的博士后斯蒂芬妮·埃利斯（Stephanie Ellis）研究了老鼠的皮肤。在开发过程中，其表面积在大约一周的时间内扩展了30倍。内的细胞迅速增殖，首先是单层，然后是多层。

埃利斯（Ellis）向小鼠胚胎注射了可将细胞转变为遗传失败者的混合物。她针对的是胚胎皮肤单层厚时存在的一些细胞，并添加了一个使它们发出红色光的标记基因。然后，她使用延时成像观察它们的严峻命运：皮肤细胞从表层弹出，破裂并消失。后来，她注意到获胜者的细胞正在吞噬并清除失败者的尸体9。

在多层阶段重复进行实验，艾利斯（Ellis）不再看到不太适合的皮肤细胞消失或被吞噬。取而代之的是，丢失的细胞倾向于分化并迁移到皮肤的外层，在那里它们在脱落前的短时间内充当屏障。胜者细胞更可能留在底层作为干细胞。

这很有道理。埃利斯说：“填充细胞在能量上是昂贵的。”她说，正在发育的组织可能会决定：“为什么不通过分化去除失败者？”日本东京医科牙科大学的西村惠美（Emi Nishimura）实验室发现，成年小鼠衰老的尾巴皮肤中竞争的干细胞使用相同模式的不对称分裂来消除干细胞，较低水平的关键结构胶原蛋白10。

这些实验可以为寻求利用干细胞恢复衰老的组织和器官的科学家提供指导。细胞竞争可能会帮助或伤害这种疗法：干细胞可能会胜过较老的，适应性较差的细胞，或者当移植到组织中时它们可能会遇到敌对的环境。了解成年组织中是否发生细胞竞争以及如何发生细胞竞争可以帮助解决这一问题。

皮迪尼（Piddini）承认她对这个想法有些痴迷，她的团队是一群研究人员的一部分，该研究人员证明细胞竞争确实发生在成年生物中。她说，为了检验这个想法，研究小组“从生物学角度上说”将RPS3（一种与Minute功能相关的基因）的突变拷贝“散布”到成年果蝇肠道中的一些细胞中。具有突变体拷贝的细胞被其野生型对应物竞争。失败者是保持肠道的干细胞还是分化的细胞无关紧要：所有这些最终都灭亡了。

托雷斯实验室的高级博士后克里斯蒂娜·比利亚·德尔·坎波（Cristina Villa del Campo）通过在8至10周龄时引入获胜的心脏细胞，对小鼠心脏的成年竞争进行了测试。在一年的时间里，她跟踪了获胜者细胞和野生型失败者的数量，发现失败者的数量下降了约40％12。

Villa del Campo说：“这是成年人的缓慢替代品。”“即使是高度分化的功能性成年细胞也可以感知到身体不适的心脏细胞并消除它们。” / p>

未回答的问题

即使存在许多在不同条件下进行细胞竞争的例子，该领域仍然面临着大量未解决的问题。一个大难题是小组中的细胞如何感觉健康。藤田说：“也许细胞正在识别化学差异，物理差异或细胞膜组成的差异。”他补充说，实验室已经找到了这三个方面的证据。

他的细丝刺肾细胞实验表明需要细胞间的接触。其他人则看到了化学适应性信号，似乎是短距离的，传播到八种细胞直径。究竟哪些分子负责这种信号传递（无论是分泌的化学物质还是物理标签），都是激烈辩论和研究的主题。

病毒的秘密社交生活

Johnston和Zwaka都出现了与免疫监视有关的信号。约翰斯顿小组确定了通常称为免疫细胞的分子，这些分子会聚集并吞噬外来入侵者，并在失败者中造成死亡13。正常细胞始终表达低水平的这些死亡信号。但是在竞争激烈的竞争中，胜利者向失败者的邻居泛滥成灾，迫使他们自杀。

Zwaka提出，细胞可以通过嗅探细胞脱落的一般信号或碎片来评估彼此的健康状况。这类似于闻到邻居正在烧烤吃晚餐的牛排，并断定它们必须做得很好。

或者，它可能很简单，例如查看您的邻居正在悬挂哪个标志。莫雷诺现在在葡萄牙里斯本的尚帕里莫德未知中心领导自己的研究小组，该中心发现了一种名为Flower14的跨膜蛋白。在人类中，蛋白质可以采取四种形式，每种形式都在细胞外表面显示其自身的特征结构。莫雷诺说，有两个信号“成为胜利者”，另外两个信号“成为失败者”。

一些人类癌细胞发出“夺花者”信号，这可能会提高其存活率。Moreno实验室的实验表明，沉默肿瘤上的获胜标记会减慢细胞的生长，并使它们易于接受化学疗法15。

但是，一些研究人员对Flower标签的重要性提出了质疑。莫雷诺承认它们并非在所有细胞竞争情况下都存在。