人类进化生物学副教授的Terence Capellini和Lyena Birkenstock'18研究了一个遗传突变，遗传突变较短，但表现出关节炎的风险增加。
新的研究揭示了一种遗传的“开关”，其改变了与高度相关的关键骨骼基因的活动，并在开关中定位了缺点的开关中的变种。
该研究在自然遗传学中的7月3日纸中描述，还指出了令人兴趣的序列之间的令人惊讶的联系，令人遗憾的是缺血性的序列和骨关节炎的风险增加。
“这项研究的几个方面是有趣的，”Capellini说。“一个是这些遗传变异在非编码序列中发生，因此基因是重要的，这表明基因周围的遗传机制可能对其工作原理产生巨大影响。但另一个有趣的发现是，虽然进化增加了导致高度降低的变体的频率，但由于链接突变，骨关节炎的风险也增加。“
从一开始，卡佩里尼和他的同事的目标并不明白该联系，但只需更好地了解高度变化背后的遗传。
为此，来自加拿大安大略省安大略省安大略省的哈佛大学和滑铁卢大学的团队，使发展生物学，进化基因组学和生物信息学的力量。它们选择专注于GDF5的基因已经反复连接到基因组关联研究中的高度变化。
“这类研究已经在250,000人上完成，”Capellini说。“当你看看这些研究的结果时，这个基因一次又一次地出现，当你放大GDF5区域时，有很多遗传变体也与高度变化相关联。”
基本上，Capellini说，在基因周围的非编码区中发现的那些变化 - 如果在特定的遗传开关中发生，可以改变体内各个区域中的基因的活性。
“如果你想影响身高，你想要打开基因的一个地方是在骨骼的生长板里，”卡佩里尼说。“但是现实是，对于已经完成的所有高度研究，没有人真正了解开关，更不用说GDF5区域中的一个，其中包含导致高度变化的实际DNA变体。”
为了找到它，研究人员向每个潜在开关附加了一种蓝产报告基因，然后跟踪颜色在小鼠胚胎中表达的位置。他说，他们发现的是一种控制生长板中基因活性的序列，更重要的是，在影响其活动和高度变化的开关中的单个DNA碱基变化。
当卡佩里尼和同事删除了从小鼠的GDF5生长板切换时，他们的骨骼变短。这符合研究人员在测试人类短高度变体时看到的内容。有趣的是，他们还看到股骨颈 - 股骨和股骨头之间的连接 - 也很短。
其他测试表明，欧洲和亚洲人口中有利于较短高度的变体，但在非洲人口中很少见。Capellini和他的同事表明，这可能是由于几个因素：
“我们认为，过去的高度可能是有利的，因为…如果你生活在较冷的气候中，那么矮小的身体可能实际上可以帮助你生存，”他说。“当你看着居住在北极的动物时，它们往往有更短的附属物来降低冻伤的风险并保持体内热量。”
然而，鉴于开关对股骨颈长度的影响，卡佩里尼和斯坦福大卫金斯利也建议，“如果你身材高，你有一个长长的股骨颈，你的臀部骨折风险较高，所…以思想就是一个较短的股骨颈也可能是一种保护机制，使这个序列在一些人口中将这个序列带到了非常高的频率。“
“这是一个非常有趣的情况，因为人类历史期间的有利选择意味着我们正在学习的变体现在现在存在于数十亿人中，”该研究发展生物学教授Kingsley说。
增长交换机不是唯一一个Capellini，Kingsley和同事。
“降低高度的变型降低了生长板中GDF5的活性，但是有很多其他突变与其有物理相关，”Capellini说。“一些其他在我们发现的不同开关中发生，每个交换机都在关节中转动GDF5，这些突变与髋关节和膝关节骨关节炎风险相关，并且可能在关节中降低GDF5活性。”
虽然该研究具有新的洞察力对非致DNA的作用以及高度和关节炎之间的复杂关系，但Capellini强调，GDF5只是许多人的一个基因在高度中发挥作用，并且需要做更多的工作来获得更富勒图片。
“我们知道高度和关节炎的遗传是复杂的，潜在的数千个基因涉及，”他说。“这让我们感谢生物学是非常复杂的，我们需要梳理更多这些关系，以真正了解一个特征如何与另一个功能有关。”
该研究得到了加拿大自然科学和工程研究委员会的资助，关节炎基金会，国家卫生研究院，哈佛大学，中国奖学金委员会的威廉F.米尔顿基金和哈佛大学杰森·贝利基金。
出版物：Terence D Capellini等，等，“GDF5增强剂的衍生等位基因的古代选择，影响人体生长和骨关节炎风险，”自然遗传学（2017）DOI：10.1038 / NG.3911
