在这些细胞中，线粒体用红色荧光染料标记，靶向线粒体的铂化合物标记为绿色。两种颜色重叠的区域重叠，形成黄色，突出了线粒体中铂的积累。图像：西蒙·威诺夫斯基/多伦多大学
通过用抗癌药物顺铂靶向线粒体，化学家制定了一种杀灭表现出对顺铂抗性的癌细胞的新方法。
顺铂是一项癌症患者的一半以上的化疗药物。通过损坏核DNA，药物非常有效地杀死细胞，但如果肿瘤对顺铂抗性，它们通常会恢复。
来自麻省理工学院和多伦多大学的新学习提供了克服这种阻力的可能方法。研究人员发现，当顺铂递送到叫做线粒体的细胞结构时。这种细胞器中的DNA受损，导致癌细胞死亡。此外，线粒体靶向药物可以克服顺铂抗性。
“这些结果表明，线粒体可以是基于铂类药物的重要目标，”罗伯特拉德福德，一个麻省理工学院博士报和一篇论文的作者描述了10月31日的杂志和化学的在线版本的论文。
根据研究人员称，线粒体靶向的顺铂也可能在较低剂量的较低剂量下有效，帮助避免使用该药物经常看到的一些严重的副作用。
新论文的高级作者是斯蒂芬莱斯特，亚瑟·阿莫斯·诺伊斯在麻省理工学院的化学学教授，以及多伦多大学生物化学和制药科学教授的Shana Kelley。Lead Authors是Simon Wisnovsky，他从多伦多大学获得博士学位，而MIT校友Justin Wilson Phd'13。
“这是第一项孤立铂药物在线粒体中铂药物的效果的研究，并且非常感兴趣地观察到该药物在细胞核外引起的DNA损伤剧毒，”Kelley说。
克服抵抗力
含有金属铂的顺铂批准在1978年治疗卵巢和睾丸肿瘤，现在用于许多其他癌症，包括肺和膀胱。药物在DNA中形成交联，产生干扰细胞读取或复制其基因组的能力的障碍。如果足够的这些封闭形式，则该细胞经历一种被称为细胞凋亡的编程细胞自杀。
然而，拉迪福德说，仍然存在关于Cisplatin在细胞其他部分的影响。为了帮助P，研究人员创造了一种针对性的顺铂的形式，用于转到产生能量的线粒体 - 细胞器。这些结构具有自身的DNA，仅继承母亲，这对于线粒体功能至关重要。
由于线粒体参与凋亡，研究人员希望通过靶向线粒体DNA来看看它们是否可以诱导细胞死亡，特别是在已经耐常用顺铂的细胞中。为此，他们开发了一种用在Kelley的实验室中开发的蛋白质片段标记药物的新方法，可以进入细胞并积聚在线粒体中。
用相同的成功率，药物靶向药物的药物杀死癌细胞和顺铂抗性细胞。对于常规顺铂，杀灭抗性细胞需要杀死相同数量的非抗体细胞所需的药物量的约10倍。然而，通过将铂类药物靶向线粒体，在给定的剂量下，研究人员显示它们可以杀死相同数量的抗性和非抗体细胞。
药物在细胞中更有效，具有损害的修复线粒体DNA的能力。这一结果是研究人员所证明新的线粒体靶向铂基化合物通过靶向线粒体DNA来工作的几个证据之一。研究人员还表明，细胞通过细胞凋亡而染色，而不是一些较低的细胞死亡形式。
“除了细胞凋亡之外，还有其他方法可以死亡。您希望治疗剂诱导编程的细胞死亡，因为它是一个更有效的过程。具有非编程性细胞死亡的形式，细胞毒素可以传播，导致炎症和其他有害后果。“拉迪福德说。
新的针对性分子是“设计典雅的铂金综合体”，ÉcoleGoletechniqueFédéraledelausanne的化学教授保罗·塞森斯说，他不是研究团队的一部分。“复杂的复合体在癌细胞的线粒体中累积，以及体内研究的未来应该揭示其临床潜力。”
从金属到药物
研究人员现在希望通过在动物中测试它来探索线粒体靶向的顺铂的潜在用途作为化疗药物。
他们还计划尝试将顺铂和其他金属类药物靶向不同的细胞，这可能导致制作更有效并且副作用更少的药物。顺铂和少数其他铂药是唯一批准人类使用的金属药物，但世界各地的研究人员正在研究其他类型的金属药物。
“人们真的很感兴趣利用金属作为治疗方法，但它们难以控制，并阐明金属类药物的细胞靶点是挑战性的，因为它们可以与许多不同的生物分子相互作用，”Radford说。“通过用相同的治疗分子靶向特异性细胞细胞器，我们可以了解细胞如何对给定的化合物以及金属的药物引起的细胞后果的响应。”
该研究由加拿大卫生学院国家癌症研究所和大卫H. Koch毕业生奖学金资助。
出版物：Simon P. Wisnovsky等，“靶向线粒体DNA，具有基于铂的抗癌剂，21013，化学和生物学; DOI：10.1016 / J.Chembiol.2013.08.010
图像：西蒙·威诺夫斯基/多伦多大学
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