制药公司已花费数十亿美元寻找疗法来逆转或显着延缓阿尔茨海默氏病，但无济于事。一些研究人员认为，取得进展的最好方法是创建更好的动物模型进行研究，现在有几个团队正在开发小鼠，以更紧密地模拟这种疾病如何破坏人脑。
试图对更先进的啮齿动物进行基因工程的研究小组包括美国国立卫生研究院（NIH），英国痴呆症研究所和杰克逊实验室（JAX）（“世界上最大的实验小鼠”之一）。科学家们还在探索影响小鼠和人类神经衰弱的复杂突变网络。
印第安纳波利斯印第安纳大学的神经科学家布鲁斯·兰姆（Bruce Lamb）说：“我们所拥有的模型还不够多。”“眼下，现在看来这是一个关键时刻。”？/ p>
阿尔茨海默氏症的特征是认知障碍和人脑中淀粉样蛋白斑块的堆积，但这种疾病并非自然发生于小鼠。科学家通过研究经过基因修饰以产生高水平人淀粉样蛋白的小鼠来解决这一问题。这些小鼠的大脑会形成斑块，但它们仍未显示出人们所见的记忆问题。
许多已成功清除小鼠大脑斑块的实验药物并未减轻人的阿尔茨海默氏病症状。上个月发生了一次引人注目的失误，当时三家公司报告说，他们的阿尔茨海默病药物（来自BACE抑制剂一类）在大型后期临床试验中失败了。尽管这些药物成功地阻止了小鼠淀粉样蛋白的积累，但它们似乎加剧了人们的认知能力下降和大脑萎缩。
复杂的遗传炖
随着基因组学研究将阿尔茨海默氏症“最迟发病”的最常见形式与数十种不同的基因联系起来，驱使建立更好的小鼠模型的动力来了。这种多样性表明，每种疾病病例都是由遗传和环境因素的不同组合引起的。缅因州巴港杰克逊实验室（JAX）的神经科学家加雷斯·豪威尔说：“这里没有单一的阿尔茨海默氏病。”
豪威尔认为，科学家对只有少数基因工程突变的近交实验小鼠的依赖可能有限。他自己的工作表明，与人类一样，在小鼠中，遗传多样性在决定神经退行性疾病的发展过程中起着一定作用。
当豪威尔研究小组在实验小鼠及其野生表亲中修饰了两个与早发性阿尔茨海默氏症相关的基因时，所有的动物都出现了淀粉样斑块。但是，尽管近交实验室的小鼠没有显示出任何阿尔茨海默氏症的外在迹象，但部分遗传多样性不同的野生小鼠却遭受了记忆问题。研究人员认为，斑块和未知的遗传因素共同导致了这些症状。他们本月在加利福尼亚圣地亚哥的神经科学学会会议上介绍了该结果。
JAX的神经科学家Catherine Kaczorowski进行的另一项研究表明，动物的遗传组成会影响动物对环境触发的反应。她的小组将具有遗传多样性的野生小鼠带入了具有导致淀粉样蛋白斑块形成突变的实验室小鼠。Kaczorowski在圣地亚哥会议上报告说，如果食用高脂饮食，由此产生的一些后代更有可能出现认知问题，而其他饮食饮食的小鼠发生这些症状的风险较低。
改造啮齿动物
要了解这种扩大的遗传因素范围如何影响阿尔茨海默氏症的风险，将需要一系列具有不同突变组合的新动物模型。设计这些下一代小鼠的数项工作已经在进行中。
美国国立卫生研究院（NIH）在2016年成立了MODEL-AD联盟，以开发更多的阿尔茨海默病小鼠并将其提供给研究人员。项目科学家设计了具有与早发或晚发阿尔茨海默病相关的不同基因突变的小鼠，并对这些动物进行测试，以查看它们是否显示出这种疾病的迹象。然后，他们将每种鼠标类型的描述发布到在线数据库中。兰姆说，研究小组已经发布了大约30种小鼠品种，并从学术界科学家和生物技术公司那里获得了500多份有关这些动物的订单。
一月份，伦敦的英国痴呆症研究所发起了一项类似的计划。那里的科学家正在开发模型小鼠，它们的大脑显示出另一种称为tau的蛋白质的淀粉样斑块和缠结，出现在患有阿尔茨海默氏症的人中。为了模仿这种疾病引起的大脑炎症，该组织正在将人类干细胞生长的神经免疫细胞植入小鼠的大脑。
最终，研究人员希望这些模型能够揭示预测一个人是否会对特定的阿尔茨海默氏疗法产生反应的方法。马萨诸塞州剑桥市哈佛大学的神经病学家鲁道夫·坦兹说，对炎症和基因如何驱动该疾病有更好的了解可以帮助人们在斑块和缠结形成之前对其进行识别。“为什么拥有这些动物模型并真正开始对所有这些基因进行研究如此重要。”
但是比利时鲁汶天主教大学（KU Leuven）的分子生物学家Bart de Strooper呼吁保持谨慎。负责英国项目的德·斯特罗珀（De Strooper）表示，下一代动物都不可能成为人类的理想替代品。他说：“这是你可能犯的最大错误，以为你可以拥有一只患有阿尔茨海默氏病的老鼠。”
自然563，611-612（2018）
