麻省理工学院生物学家设计了一种新的肽，可以破坏许多类型的癌症的关键蛋白质，包括某种形式的淋巴瘤，白血病和乳腺癌需要生存。图像：格雷戈里鸟和切尔西特纳/麻省理工学院
麻省理工学院生物学家设计了一种新的肽，可以破坏许多类型的癌症的关键蛋白质，包括某种形式的淋巴瘤，白血病和乳腺癌需要生存。
新的肽靶向称为MCL-1的蛋白质，这有助于癌细胞避免通常被DNA损伤诱导的细胞自杀。通过阻断MCL-1，肽可以迫使癌细胞进行编程的细胞死亡。
“一些癌细胞非常依赖于MCL-1，这是保持细胞死亡的最后一系列防御。这是一个非常有吸引力的目标，“Amy Keating，生物学教授和研究高级作者之一。
肽或小蛋白质片段通常过于不稳定，但在本研究中，研究人员还开发了一种稳定分子并帮助它们进入靶细胞的方法。
Loren Walensky是哈佛医学院儿科教授和Dana-Farber癌症研究所的医生，也是该研究的高级作者，该研究中出现在1月15日的国家科学院的诉讼程序中。Anthony Letai实验室的研究人员在哈佛医学院和Dana-Farber的医学副教授也参与了这项研究，纸质的铅作者是MIT Postdoc Raheleh Rezaei Araghi。
一个有前途的目标
MCL-1属于一个五口蛋白质，在控制编程细胞死亡或细胞凋亡中起作用的作用。已发现这些蛋白质中的每一个在不同类型的癌症中过度活跃。这些蛋白质形成了所谓的“凋亡障碍”，这意味着细胞不能经历凋亡，即使它们经历通常触发细胞死亡的DNA损伤。这使得癌细胞不受干扰地生存并增殖，并且似乎是细胞对损伤DNA的化疗药物的重要方法。
“癌细胞有许多策略保持活力，并且MCL-1是大量急性髓性白血病和淋巴瘤和一些固体组织癌症等乳腺癌的重要因素。MCL-1的表达在许多癌症中上调，并且被视为上调为化学疗法的抵抗因子，“Keating说。
许多制药公司试图开发靶向MCL-1的药物，但这一直很困难，因为MCL-1与其靶蛋白之间的相互作用发生在长长的20至25个氨基酸中，这难以与小的难以阻挡分子通常用作药物。
另一方面，肽药物可以设计成与MCL-1紧密结合，防止其与其在细胞中的天然结合配偶体相互作用。Keating的实验室花了多年的设计肽，这些肽将与涉及这种相互作用的MCL-1部分结合 - 但不是蛋白质家庭的其他成员。
一旦他们提出了一些有希望的候选人，他们遇到了另一个障碍，这是难以让肽进入细胞的困难。
“我们正在探索开发选择性染色的肽的方法，我们非常成功，但随后我们面临的问题是我们的短，23-残基肽不是主要是因为它们无法进入细胞，”凯丁说。
为了试图克服这一点，她与Walensky的实验室合作，以前表明，这些小肽可以使它们更稳定并帮助他们进入细胞。这些钉组成的碳氢化合物组成，其组成肽内交联，可以诱导通常软盘蛋白质以呈现更稳定的螺旋结构。
Keating及其同事创造了约40个封闭肽的40种变种，其中钉在不同的位置。通过测试所有这些，它们鉴定了肽中的一个位置，其中不仅提高了分子的稳定性并有助于它进入细胞，而且使其更加紧密地结合到MCL-1。
“主食的原始目标是将肽纳入细胞中，但事实证明，钉书纤维也可以增强绑定并增强特异性，”Keating说。“我们不期待那样。”
杀死癌细胞
研究人员在依赖于MCL-1以存活的癌细胞中测试其前两个MCL-1抑制剂。他们发现抑制剂能够自己杀死这些癌细胞，没有任何额外的药物。他们还发现MCL-1抑制剂非常有选择性，并且没有杀死依赖于蛋白质家族的其他成员的细胞。
Keating说，需要进行更多的测试来确定药物如何在对抗特异性癌症中的效率，以及药物是否与他人或自己的组合最有效，以及它们是否应该用作一线药物或癌症时对其他药物抗拒。
“我们的目标是做足够的原则证明，人们会接受胸肉肽可以进入细胞并对重要目标作出。现在，现在可能与我们的肽进行任何动物研究，这些动物研究会提供进一步验证，“她说。
Josua Kritzer是塔夫茨大学化学副教授，说该研究提供了证据表明犯规肽方法值得追求，可能导致干扰特定蛋白质相互作用的新药。
“有很多生物学家和生物化学家研究蛋白质的基本相互作用，与他们对他们更加了解的理由，我们将能够开发抑制它们的药物。这项工作现在显示了从生化和生物物理学理解对抑制剂的生化和生物物理学理解的直接线，“Kritzer说，他没有参与研究。
Keating的实验室还设计了可能干扰MCL-1的其他亲属的肽，其中包括一个被称为BFL-1的亲属，其比家庭的其他成员更少研究，但也参与阻断细胞凋亡。
该研究由Koch Institute Dana-Farber桥梁项目和国家卫生研究院资助。
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