两种相邻细胞初级纤毛的TBR1受体的共定位（黄色）在CERS4 - / - 乳腺肿瘤细胞中的两个相邻细胞（标记为乙酰化小管蛋白），但不在对照细胞中。图片由南卡罗来纳医科大学贝斯姆Ogretmen博士提供。
了解癌细胞如何能够转移 - 从原发性肿瘤迁移到身体的远处部位 - 以及抑制此过程的发展疗法是全国各地许多实验室的重点。南卡罗来纳州医学大学的研究人员已经确定了一种调节导致细胞迁移和转移的信号事件的一种机制。在2017年10月24日发行科学信号传导中，他们表明，原发性纤毛作为传递增长信号的焦点。此外，它们鉴定了特定的神经酰胺物质（由神经酰胺合酶4 [CERS4]产生），其破坏细胞形成该焦点的能力。
“我们认为这可能是一种方式，癌细胞实际上从一个地方迁移到另一个地方，以诱导转移，”霍林斯癌中心和MSC生物化学与分子生物学教授。
Ogretmen实验室研究了信号脂酰胺和其在许多生物途径中的作用，包括癌症生物学。通过六个神经酰胺合酶酶的家族在细胞中制备酰胺。为了确定这些不同的酶功能，OGRetmen实验室生成的小鼠缺乏这些酶。有趣的是，缺乏CERS4的小鼠有ALopecia，一种毛发从身体的部分或所有部位丢失的病症。
脱发与癌症有何关系？事实证明，角质形成细胞或皮肤细胞通过外壳迁移以保持毛囊。在没有CERS4的情况下，角质形成细胞具有过度活跃并迁移过多，从而破坏毛发循环。Ogretmen推理，尽管这种表型意识到，但在这些角质形成细胞中所见的增加的迁移也可能发生在癌细胞中。
“动物模型中的一些意想不到的表型可以实际上导致我们没有期望的癌症生物学中非常重要的东西。在这种情况下，脱发告诉我们一些关于癌症转移以及如何调节的东西，“Ogretmen说。
Ogretmen实验室的最近发现确实表明，神经酰胺受影响的细胞迁移，这是紧密控制的。当通过TGF-β受体感测细胞因子转化生长因子β（TGF-β）时，受体浓缩在细胞的原发性纤毛内。然后细胞改变它使得允许细胞迁移的蛋白质。由CERS4产生的神经酰胺与Smad7结合，细胞蛋白质可以结合TGF-β受体。神经酰胺与Smad7的结合可防止TGF-β受体浓缩在纤毛中。最终，神经酰胺可防止细胞使迁移所需的蛋白质。
在细胞中鉴定了信号通路，研究人员接下来希望确定该途径是否在癌症患者中是重要的。Ogretmen实验室筛选了先前报道的几种人肿瘤组织的微阵列数据集（转移头和颈部鳞状细胞癌，黑素瘤和肾细胞癌），并表明，在这些样品中，只有CERS4的水平显着降低。此外，使用临床前模型，它们表明丧失CERS4表达的肿瘤细胞对远处器官的转移发病率增加。当细胞制备更多Smad7时，可以减轻这种增加的转移，这抑制了TGF-β受体。
多年来，据认为，在细胞中存在的神经酰胺合成酶的广度表示该酶系列的冗余功能。本报告表明，该思想需要重新涂抹，因为只有从CERS4产生的神经酰胺调节由TGF-β受体介导的迁移。
未来的研究旨在开发更好的模型，以在CERS4的背景下研究肿瘤发育和转移。有一种鼠标菌株，产生初级乳腺肿瘤，但这些肿瘤不会形成转移。通过降低这些小鼠中CERS4的表达，OGRetmen实验室希望更好地定义CERS4调节细胞迁移和转移的方式。此外，这些小鼠将提供一种优异的模型，以测试旨在预防转移的新疗法。
但是，这种方法存在若干限制。靶向TGF-β受体可能对身体的其他组织具有不利影响。此外，BARDET-BIEDL综合征是一种代谢疾病，其贩运纤毛内的蛋白质被阻断。因此，靶向纤毛的形成可以证明问题。在一起，当治疗治疗尽可能具体时，这是至关重要的。
“不幸的是，大多数癌症药物都有目标，但当你在身体的其他部位抑制它们时，这些目标可能会有毒。这就是为什么我认为机械研究对于尝试仅靶向原发性纤毛中的TGF-β受体信号传导但不在身体的其他部位，“Ogretmen说。
出版物：SALIH GENCER等人，“TGF-受体I β/ II贩运和在原发性纤毛的贩运和信号传导被神经酰胺抑制，以衰减细胞迁移和肿瘤转移”SCI。信号。2017年10月24日：卷。 10，问题502，EAAM7464; DOI：10.1126 / scisignal.aam7464
