结直肠癌癌(CRC)是全球成年人中常见的癌症之一。国际癌症研究机构(IARC)、美国癌症研究所(AICR)和世界癌症研究基金(WCRF)认为肥胖是CRC的可能原因，这主要是基于观察性流行病学中脂肪含量与CRC风险之间的正相关。
此外，观察性研究的有限数据表明，体重减轻可降低绝经后妇女的CRC风险。但目前仍不清楚男性和女性的风险是否不同，以及肥胖究竟是如何从生物学角度导致CRC的。鉴于肥胖症的发病率持续走高和减少脂肪的困难，这些都是需要澄清的重要问题。
来自英国布里斯托大学的研究人员利用一种叫做孟德尔随机化的自然发生试验，利用遗传信息更好地理解可调节因素的因果关系，研究了肥胖的两种不同测量方法--即体重指数（BMI）和腰臀比（WHR）是否分别与男性和女性的CRC风险相关。
研究人员研究了脂肪与CRC风险的性别和部位特异性关联，以及脂肪相关代谢物是否能解释脂肪与CRC的关联。采用BMI和WHR(N=806810)的全基因组关联研究的遗传变异，以及靶向核磁共振代谢组学的123种代谢物(N=24925)作为工具。
对BMI和WHR与CRC风险（GECCC，CCTS和CCFR研究中登记的58221例CRC病人和67694名对照）进行了性别组合和性别特异性孟德尔随机化（MR）。对BMI和WHR与代谢物、代谢物与CRC、以及BMI和WHR与CRC调整后的代谢物类别的多变量模型进行了性别合并MR。
该研究目的和假设。研究目的是：(1)利用BMI和WHR的遗传工具估计脂肪对CRC风险的总影响；(2)通过靶向NMR代谢组学的代谢物估计脂肪对CRC风险的中介作用。
结果显示，在性别特异性MR分析中，男性较高的BMI与CRC风险增加密切相关（HR=1.23,95%CI:1.08，1.38），BMI每增加4.2kg/m2，CRC风险升高23%。而在女性中，BMI每增加5.2kg/m2，CRC风险升高9%。有趣的是，WHR与女性CRC风险之间的关系比男性的CRC风险更强，WHR每增加0.07，风险升高5%。
进一步分析显示，BMI或WHR分别与104/123个代谢物相关，但与脂肪-CRC关系的正性关联方向不一致。在多变量MR分析中，调整代表性代谢物类别后，BMI和WHR与CRC的关联并没有减弱，例如，BMI没变化1个单位，CRC的OR为1.12（95%CI=1.00，1.26），当调整低密度脂蛋白颗粒中的胆固醇时，这一数字变为1.11（95%CI=0.99，1.26）。
该结果表明，男性BMI越高，女性WHR越大，CRC风险越高。肥胖与许多代谢改变有关，但这些都不能完全解释肥胖与CRC之间的关联。
